Люмикрас (соторасиб) ось-ось буде схвалений в ЄС: лікування мутантного раку легенів KRAS G12C!

Компанія Amgen (AMGEN) нещодавно оголосила, що Комітет Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) з лікарських засобів для людського використання (CHMP) опублікував позитивний огляд, що пропонує умовне схвалення цільового протипухлинного препарату Lumykras (sotorasib): для лікування дорослих пацієнтів, які раніше приймалися. з поширеним недрібноклітинним раком легені (НМРЛ), які мають прогресуючий недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) з мутацією KRAS G12C після принаймні одного системного лікування. Тепер висновки CHMP будуть представлені на розгляд Європейської комісії (ЄК), яка зазвичай приймає остаточне рішення щодо перегляду протягом 2 місяців. У разі схвалення Lumykras стане першою цільовою терапією для мутації KRAS G12C в ЄС, яка є одним із найпоширеніших біомаркерів при НМРЛ. За оцінками, приблизно 13-15% європейських пацієнтів з НМРЛ мають мутацію KRAS G12C.

Соторазиб є першим інгібітором KRAS G12C, який почав клінічну розробку. Він був схвалений FDA США у травні 2021 року (торгова назва Lumakras) для лікування, яке раніше отримувало принаймні одну системну терапію та підтверджено схваленими FDA методами тестування. Дорослі пацієнти з мутацією KRAS G12C, місцево поширеним або метастатичним НМРЛ. У клінічних дослідженнях лікування соторазибом показало швидку, глибоку та тривалу протипухлинну дію з позитивними характеристиками користь/ризик.

У Китаї соторазиб був включений як"препарат для лікування прориву" Центром оцінки лікарських засобів (CDE) Національного управління медичних продуктів (NMPA) у лютому цього року. Це позначення призначено для лікування пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним НМРЛ з мутацією KRAS G12C, які отримували принаймні одне системне лікування в минулому.

Варто зазначити, що Lumakras – це перша таргетна терапія KRAS, схвалена після майже 40 років досліджень. Це перша та єдина мішень, схвалена для лікування пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним НМРЛ з мутаціями KRAS G12C. До терапії. НМРЛ є найпоширенішим типом раку легенів, на нього припадає приблизно 84% з 2,2 мільйонів вперше діагностованих випадків раку легенів у всьому світі щороку. Мутація KRAS є найпоширенішою драйверною мутацією в НМРЛ, і тепер вона стала"лікуваною" ціль. На мутації KRAS припадає близько 25% мутацій НМРЛ; серед них KRAS G12C є найпоширенішим типом мутації KRAS при НМРЛ. Близько 13% пацієнтів з неплоским НМРЛ мають мутацію KRAS G12C.

Позитивний огляд CHMP заснований на позитивних результатах дослідження CodeBreaK 100 фази 2 у когорті пацієнтів із поширеним НМРЛ. Це дослідження є найбільшим клінічним випробуванням, яке коли-небудь проводилося на популяції пацієнтів з мутацією KRAS G12C. Дані когорти з 124 пацієнтів із KRAS G12C-позитивною мутацією НМРЛ, які перенесли імунотерапію та/або прогресування хіміотерапії, показують, що Lumakras має хорошу ефективність і переносимість.

У цій когорті пацієнти, які отримували 960 мг Lumakras перорально один раз на добу, мали об’єктивну частоту відповіді (ORR) 37,1% (95% ДІ: 28,6-46,2), середню тривалість відповіді (DoR) 11,1 місяця та захворювання контрольний показник (DCR) становив 80,6%, а середня загальна виживаність (mOS) становила 12,5 місяців. Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були діарея (32%), нудота (19%) та підвищення рівня трансаміназ (АЛТ та АСТ) (по 15%). Найпоширеніші серйозні (≥ ступеня 3) побічні реакції, пов’язані з лікуванням, включали підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ; 6%), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (AST; 6%) та діарею (4%). Лише 7% пацієнтів припинили лікування через побічні ефекти, пов’язані з лікуванням.

Хімічна структура соторасибу (AMG510) (джерело зображення: selleck.cn)

KRAS є одним з перших онкогенів, відкритих. Його мутації присутні приблизно в чверті пухлин людини. Це одна з найбільш чітких цілей у сфері розробки онкологічних препаратів. На жаль, незважаючи на багатообіцяючі перспективи, KRAS вже тривалий час майже не може завоювати. Це пов’язано з тим, що білок являє собою невиразну, майже сферичну структуру без очевидних сайтів зв’язування, і важко синтезувати цільовий сайт зв’язування. І пригнічують дію активної речовини. Це також робить KRAS синонімом для"нездатний наркотиків" ціль у галузі досліджень та розробок онкологічних ліків.

Соторазиб (AMG 510) є одним із перших маломолекулярних інгібіторів, які успішно націлені на KRAS і почали клінічну розробку людини. Він може націлюватися на білок KRAS, що несе мутацію G12C. Соторазиб специфічно і необоротно пригнічує його проліфераційну активність, блокуючи мутантний білок KRAS G12C у неактивованому стані зв’язування GDP.

Розробивши соторазиб, Amgen взялася за одну з найважчих проблем у дослідженні раку за останні 40 років. Соторазиб є першим інгібітором KRASG12C, який надійшов у клініку. Наразі Amgen з неймовірною швидкістю просуває найбільший і наймасштабніший глобальний проект з розробки інгібіторів KRASG12C, досліджуючи понад 10 комбінацій препаратів та місця клінічних випробувань на п’яти континентах. На сьогоднішній день Lumakras/Lumykras пролікував понад 3000 пацієнтів у всьому світі за допомогою проектів клінічної розробки та комерційного використання.