FDA США схвалила Amgen Lumakras: перша у світі цільова терапія KRAS

Amgen (AMGEN) нещодавно оголосив, що Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) затвердило цільовий протипухлинний препарат Lumakras (соторазиб, AMG 510), який є інгібітором KRASG12C для лікування принаймні того, хто раніше отримував системну терапію та Затверджений FDA метод тестування підтвердив наявність мутацій KRAS G12C, місцево поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) у дорослих пацієнтів. Lumakras отримує прискорене схвалення на основі даних про загальну частоту відповіді (ORR) та тривалість відповіді (DoR), і подальше затвердження цього показання буде залежати від перевірки та опису клінічних переваг у підтверджуючих клінічних випробуваннях.

Варто зазначити, що Lumakras - це перша цілеспрямована терапія KRAS, затверджена після майже 40 років досліджень. Це перша та єдина ціль, затверджена для лікування місцево прогресованих або метастатичних хворих на НДКРЛ з мутаціями KRAS G12C. До терапії. Щорічно у всьому світі реєструється 2,2 млн. Випадків вперше виявлених випадків раку легенів, а на НМРЛ припадає приблизно 84%. На мутації KRAS припадає близько 25% мутацій NSCLC; серед них KRAS G12C є однією з найпоширеніших мутацій драйверів у НМРЛ, і тепер вона стала" ціль. У Сполучених Штатах приблизно 13% пацієнтів з неквамозним НДКРЛ мають мутацію KRAS G12C.

Активним фармацевтичним інгредієнтом Lumakras є соторазиб, який є першим інгібітором KRAS G12C, який увійшов у клінічний розвиток. На початку грудня 2020 року FDA США надала соторазибу проривну кваліфікацію лікарських засобів (BTD) та онкологічну перевірку в режимі реального часу (RTOR). Наприкінці січня 2021 року соторасіб був присвоєний Центром оцінки лікарських засобів (CDE) Національної адміністрації медичних виробів Китаю (NMPA) кваліфікацією "Пробивна терапія". Це перший випадок, коли Amgen представив&Quot; проривний препарат для терапії" заявка на сертифікацію в Китаї, і це також перший" препарат проривної терапії" заявку на сертифікацію, оскільки вона налагодила стратегічну співпрацю з BeiGene.

Схвалюючи Lumakras, FDA також затвердила два супутні діагностичні засоби QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) та Guardant360 CDx (Guardant Health). Продукти QIAGEN GmbH' виявляють пухлинні тканини, а продукти Guardant Health' - використовуються для виявлення зразків плазми, щоб визначити, чи підходить Lumakras для лікування пацієнтів. Якщо мутація не виявлена ​​у зразку плазми, слід перевірити пухлину пацієнта'

Девід М. Різ, виконавчий віце-президент з досліджень і розробок в Amgen, сказав: «Схвалення FDA Lumakras є проривним моментом для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів із мутацією KRAS G12C. Цільова терапія мутацій, які раніше було важко передбачити. KRAS кидає виклик дослідникам раку вже більше 40 років, і багато людей вважають, що це &, що не піддається лікуванню." Для вчених Amgen та дослідників клінічних випробувань проект розвитку Lumakras - це змагання проти раку. Від першого пацієнта, який приймав препарат, до діючого затвердженого законодавством США, вони успішно передали цей новий препарат пацієнтам менш ніж за 3 роки."

Головний дослідник Боб Т.Лі з онкологічного центру Меморіала Слоуна Кеттерінга сказав:" Lumakras являє собою прорив в онкології та змінить модель лікування хворих на NSCLC із позитивними мутаціями KRAS G12C. Прогноз пацієнтів з НДКРЛ, які прогресували після лікування першої лінії Поганий, з обмеженими можливостями лікування. Lumakras - перша цілеспрямована терапія KRAS, затверджена після майже 40 років досліджень, і надасть цим пацієнтам новий варіант."

Це схвалення ґрунтується на позитивних результатах когорти пацієнтів з розвиненою НМРЛ у дослідженні CodeBreaK 100 фази II. Це дослідження є найбільшим клінічним випробуванням, коли-небудь проведеним серед популяції пацієнтів, що переносять KRAS G12C. Дані когорти з 124 пацієнтів із позитивним до мутації KRAS G12C НДКРЛ, які пройшли імунотерапію та / або прогресування хіміотерапії, показують, що Lumakras має хорошу ефективність та переносимість.

У цій когорті коефіцієнт об'єктивної відповіді (ORR, частка пацієнтів із зменшенням розміру пухлини ≥ 30%) перорально 960 мг Lumakras один раз на день становив 36% (95% ДІ: 28-45), 81% (95% ДІ : 73- 87) пацієнтів, які досягли контролю захворювання (частка пацієнтів, які досягли повної ремісії, часткової ремісії та стабільного захворювання протягом більше 3 місяців). Середня тривалість відповіді (DoR) становила 10 місяців. Найпоширенішими побічними реакціями (≥20%) були діарея, м'язово-скелетний біль, нудота, втома, токсичність печінки та кашель. У дев'яти відсотків пацієнтів спостерігалися побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату.

Оголошений раніше дослідницький аналіз також показав, що Lumakras' обнадійлива реакція на пухлину спостерігалась у ряді підгруп біомаркерів, включаючи пацієнтів з негативним або низьким рівнем експресії PD-L1 та пацієнтів з мутаціями STK11. Ця комутація пов’язана з поганим прогнозом пацієнтів з НДКРЛ, які отримують інгібітори контрольних точок та хіміотерапію.

В даний час Amgen проводить глобальне рандомізоване, позитивно контрольоване дослідження фази 3 (CodeBreaK 200), щоб порівняти Lumakras з хіміотерапією доцетакселом у пацієнтів з мутантною NSCLC KRAS G12C.

соторазиб (AMG510) хімічна структура

KRAS G12C - найпоширеніша мутація KRAS при НМРЛ. У Сполучених Штатах близько 13% хворих на аденокарциному NSCLC мають мутації KRAS G12C, і приблизно 25000 нових пацієнтів щорічно діагностуються як NSCLC з мутаціями KRAS G12C. Для пацієнтів із мутантним НДКРЛ KRAS G12C, які не пройшли терапію першої лінії, можливості лікування дуже обмежені, і є дуже високі незадоволені медичні потреби. Для пацієнтів мутантного НДКРЛ другого типу KRAS G12C поточний ефект лікування не є ідеальним, частота ремісії становить 9-18%, а медіана виживання без прогресування захворювання (ПГС) становить лише близько 4 місяців.

KRAS - один з перших виявлених онкогенів. Його мутації є приблизно у чверті пухлин людини. Це одна з найбільш чітких цілей у галузі розробки онкологічних препаратів. На жаль, незважаючи на перспективні перспективи, KRAS вже давно майже не в змозі завоювати. Це пов’язано з тим, що білок є безхарактерною, майже сферичною структурою без явних місць зв’язування, і важко синтезувати цільовий сайт зв’язування. І інгібують активну сполуку. Це також робить KRAS синонімом для" не може наркотикувати" ціль у галузі онкологічних досліджень та розробок наркотиків.

Соторазиб (AMG 510) - один із перших інгібіторів малих молекул, який успішно націлювався на KRAS і вступив у клінічний розвиток людини. Він може бути націлений на білок KRAS, що несе мутацію G12C. Соторазиб специфічно і безповоротно пригнічує його проліферативну активність, блокуючи мутантний білок KRAS G12C у неактивованому стані, що зв'язує ВВП.

Розробляючи соторазиб, Амген вирішив одну з найважчих проблем у дослідженні раку за останні 40 років. Соторазиб - перший інгібітор KRASG12C, який потрапив у клініку. В даний час CodeBreaK, наймасштабніший клінічний проект, досліджується у 10 комбінаціях препаратів на 4 континентах по всьому світу. Протягом трохи більше 2 років проект CodeBreaK також створив найглибший набір клінічних даних та провів дослідження понад 800 пацієнтів із 13 типами пухлин.