Інгібітор Novartis STAMP Асцимініб Фаза III Ефективність перевершує Pfizer Bosulif (босутиніб)!

Нещодавно Novartis оголосив детальні результати дослідження фази III ASCEMBL цільового протипухлинного препарату асцимініб (ABL001) на 62-й щорічній зустрічі Американського товариства гематологів (ASH). Дослідження проводилось у хворих на філадельфійську хромосомну позитивну хронічну мієлолейкозну хворобу (Ph + CML-CP), які мають стійкість або непереносимість принаймні двох інгібіторів тирозинкінази (TKI). Дані показали, що дослідження досягло первинної кінцевої точки: на 24-му тижні лікування, у порівнянні з групою лікування Босуліфом (босутинібом), основний рівень молекулярної відповіді (MMR) у групі лікування асцимінібом був майже вдвічі (25,5% проти 13,2%) ; обидві руки p=0,029). На основі даних досліджень, Novartis планує подати нову заявку на препарат для асцимінібу в США та Європейському Союзі в першій половині 2021 року.

Незважаючи на те, що було досягнуто значного прогресу в лікуванні ХМЛ, у багатьох пацієнтів, які отримують два або більше лікування ІТК, спостерігається непереносимість. Наприклад, під час дослідницького аналізу пацієнтів, які не пройшли два лікування ІТК, було виявлено, що до 55% пацієнтів не переносили лікування. Крім того, рівень резистентності до препаратів все ще високий у пацієнтів, які отримували лікування на пізніх стадіях; при лікуванні другої лінії щонайменше 60% пацієнтів не можуть досягти MMR, а цілих 56% пацієнтів не досягають повної цитогенетичної відповіді (CCyR) протягом 2 років після спостереження. Оскільки варіантів лікування залишається небагато, і в даний час не встановлено стандарту лікування третьої лінії відповідно до вказівок щодо лікування, пацієнти, які мають резистентність або непереносимість двох або більше ІМС, мають великий ризик прогресування.

Асцимініб є інгібітором STAMP, який раніше отримав статус Fast Track (FTD) від FDA США. Препарат - це препарат, який конкретно націлений на мірістоїлову кишеню (STAMP) білка BCR-ABL1, який блокує BCR-ABL1 у неактивну конформацію. Конкурентоспроможні ліки, що зараз представлені на ринку, поєднуються із сайтом зв'язування АТФ білка BCR-ABL1. Асцимініб діє, діючи на іншу частину кінази, міристоїльну кишеню ABL.

Як інгібітор STAMP, асцимініб може долати мутації в місці зв'язування АТФ BCR-ABL1, що може допомогти вирішити стійкість до TKI при подальшому лікуванні ХМЛ і може вирішити нецільову активність, покращуючи тим самим прогноз пацієнтів. В даний час Novartis проводить ряд клінічних випробувань для оцінки асцимінібу для пацієнтів із ХМЛ, які отримували багаторазові терапії, а також інших ІТК для лікування вперше діагностованих пацієнтів із ХМЛ.

Доктор Майкл Дж. Мауро, директор Програми мієлопроліферативної пухлини в Меморіальному онкологічному центрі Слоуна-Кеттерінга, професор Медичної школи Вейла Корнелла, сказав:" Ці важливі порівняльні дані вражають, і вони посилюють асимініб' s здатність долати хронічні захворювання. ХМЛ може відігравати ключову роль у проблемах лікування, з якими стикається пізнє лікування ХМЛ. Хоча поява та розширення терапії ІТК принесли колосальний прогрес пацієнтам із ХМЛ за останні кілька десятиліть, багато хто з наших пацієнтів із сучасним лікуванням все ще стикаються з дефіцитом, прогресуванням захворювання та нестерпними побічними ефектами."

Джон Цай, керівник відділу глобальної розробки лікарських засобів та головний медичний директор Novartis Pharmaceuticals, зазначив: «Протягом багатьох років Novartis займає перше місце в дослідженнях ХМЛ і суттєво змінила прогноз пацієнтів. Ми дуже пишаємося тим, що можемо відповісти тим, хто не відповідає належним чином на наявні в даний час TKI. Або пацієнти з непереносимістю розробили потенційно трансформаційний препарат: новий тип інгібітора STAMP. У темпераменті після ХМЛ є значні незадоволені медичні потреби. На основі цих результатів ми вважаємо, що асцимініб може стати пацієнтом Важливим новим варіантом. Ми з нетерпінням чекаємо обміну даними з регуляторними органами та подання даних у всьому світі."

Хімічна структура асцимінібу (джерело зображення: medchemexpress.cn)

За останні роки лікування ХМЛ досягло успіху. При лікуванні хворих на ХМЛ з Ph + клініцисти можуть вибирати серед кількох ІТК, включаючи Gleetvec (іматиніб) Новартіса та Tasigna (нілотиніб). Більшість пацієнтів, які отримують медикаментозну терапію, живі і після 10 років, але вони все ще ризикують прогресувати.

Хоча пацієнти, резистентні до початкового лікування, можуть перейти на інший ІТК (тобто послідовну терапію ІТК), багато схвалених методів лікування націлені на той самий сайт зв'язування АТФ на кіназі ABL1. Подібність між цими методами лікування означає, що мутації в одній області кінази можуть зробити багато препаратів неефективними. Іншими словами, послідовне лікування ІТК може бути пов'язане з підвищеною стійкістю до лікарських засобів та непереносимістю.

У дослідженні ASCEMBL 233 пацієнта були випадковим чином призначені для прийому асцимінібу (40 мг двічі на день, n=157) або Bosulif (500 мг один раз на день, n=76). Дані показали, що на 24-му тижні лікування група асимінібу мала вищий рівень повної цитогенетичної відповіді, ніж група Босуліфа (CCyR: 40,8% проти 24,2%), і вищий рівень глибокої молекулярної відповіді (ДМР): 10,8% у група асцимінібу 8,9% пацієнтів досягли MR4 та MR4,5, порівняно з 5,3% та 1,3% у групі Bosulif.

Частота побічних явищ 3 ступеня (АЕ) у групі асимінібу та групі Босуліф становила 50,6% та 60,5% відповідно. У групі асимінібу частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні явища, становила 5,8% порівняно з 21,1% у групі Босуліф. Подібним чином частота побічних явищ, що вимагали переривання дози та / або корекції дози в групі асцимінібу була нижчою, ніж Босуліф (37,8% проти 60,5%). На момент обмеження даних більша частка пацієнтів у групі асцимінібу порівняно з групою Босуліф все ще отримувала лікування (61,8% проти 30,3%).

Найбільш поширеними побічними явищами ступеня ≥3 (частота> 10%) у групі асцимінібу були тромбоцитопенія (17,3%) та нейтропенія (14,7%), тоді як у групі Босуліфа підвищений рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) (14,5%) нейтропенія (11,8%) та діарея (10,5%). Двоє пацієнтів (1,3%) у групі асцимінібу (ішемічний інсульт та артеріальна емболія) померли; у групі Босуліфа один (1,3%) пацієнт (у септичному шоці) помер. Найпоширеніші побічні явища (усі ступені; ≥20%): тромбоцитопенія (28,8%) та нейтропенія (21,8%) у групі асцимінібу, діарея (71,1%) та нудота (46,1%) у групі Босуліфа, підвищений рівень АЛТ (27,6 %), блювота (26,3%), шкірний висип (23,7%), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (21,1%), нейтропенія (21,1%) та тромбоцитопенія (18,4%).