Перший інгібітор фактора комплементу B Novartis Іптакопан ефективний у лікуванні гломерулопатії C3 (C3G)!

Компанія Novartis нещодавно оголосила, що клінічне дослідження фази 2 (NCT03832114), що оцінює перший пероральний селективний інгібітор фактора B іптакопан (LNP023) для лікування пацієнтів із гломерулопатією C3 (C3G), досягло первинної кінцевої точки в обох когортах пацієнтів. Ці дані будуть оприлюднені на щорічній зустрічі Американського товариства нефрології (ASN) у 2021 році.

C3G є надзвичайно рідкісним і важким первинним гломерулонефритом, який характеризується порушенням регуляції комплементу. Річна захворюваність у всьому світі становить 1-2 частини на мільйон. У Сполучених Штатах близько 10 000 випадків, в Європі близько 10 500, в Японії близько 3200 випадків, у Китаї близько 32 000 випадків. C3G зазвичай діагностується у підлітків і молодих людей. Прогноз захворювання дуже несприятливий. Приблизно у 50% пацієнтів протягом 10 років розвивається термінальна стадія ниркової недостатності, а у 50-70% пацієнтів виникає рецидив після трансплантації нирки.

Іптакопан є першим пероральним інгібітором фактора B, відкритим Інститутом біомедичних досліджень Novartis. Фактор В є ключовою сериновою протеазою в альтернативному шляху системи комплементу. Іптакопан може стати першою цільовою терапією для затримки прогресу діалізу C3G. У жовтні 2021 року Британське агентство з регулювання лікарських засобів та медичних товарів (MHRA), Національний інститут здоров’я та клінічної оптимізації (NICE) та Шотландська медична федерація (SMC) спільно нагородили iptacopan&«Паспортом інновацій" для лікування C3G."кваліфікація.

Оголошена щорічна зустріч ASN є відкритим, 2 когортним, нерандомізованим дослідженням фази 2, метою якого є оцінка лікування іптакопаном&№ 39 пацієнтів C3G, які ще не перенесли трансплантацію нирки (когорта А) і які отримали трансплантацію нирки і згодом проходять трансплантацію органів. Ефективність, безпека та фармакокінетика пацієнтів із рецидивом C3G (когорта B). У дослідженні, на додаток до фонової терапії, пацієнти також отримували пероральний іптакопан (200 мг двічі на день) протягом 12 тижнів. Первинною кінцевою точкою когорти А було зниження протеїнурії (виміряно за допомогою UPCR 24h) від вихідного рівня до 12-го тижня лікування. Первинною кінцевою точкою когорти B була зміна від вихідного рівня до 12-го тижня оцінки відкладення C3 ниркової біопсії (на основі імунофлуоресцентної мікроскопії). Після завершення дослідження всі пацієнти можуть вибрати безперервне лікування іптакопаном у довгостроковому розширеному дослідженні (NCT03955445).

Остаточний аналіз показав, що: (1) у пацієнтів когорти А (n=16) протеїнурія була значно зменшена на 45% від вихідного рівня на 12-му тижні лікування (виміряно за UPCR 24 год, p=0,0003); (2) у пацієнтів когорти B (In n=7) на 12-му тижні лікування відкладення білка C3 було значно зменшено порівняно з вихідним рівнем (виміряно за балом C3 біопсії нирки, p=0,0313). (Примітка: 11 пацієнтів було включено до когорти B, але лише 7 пацієнтів мають дані для аналізу первинної кінцевої точки відкладення білка C3)

Крім того, обидві когорти продемонстрували сильне та безперервне пригнічення активності шляху заміщення комплементу та нормалізацію рівня С3 у сироватці протягом 12 тижнів лікування. У об’єднаних даних двох когорт, оцінених за оцінкою швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), функція нирок залишалася стабільною через 12 тижнів (середнє збільшення на 1,04 мл/хв порівняно з вихідним рівнем). Дані з попередньо поданого довгострокового розширеного дослідження (NCT03955445) показали, що функція нирок у 7 пацієнтів, які отримували лікування протягом 6 місяців, зберігалася на той час, що вказує на те, що тривале лікування іптакопаном може подовжити або навіть запобігти виникненню ниркової недостатності.

В кінцевому підсумку іптакопан показав хорошу безпеку та переносимість, і не було жодних серйозних побічних ефектів, які підозрювалися у зв’язку з іптакопаном.

Едвін Вонг, нефролог з Університету Ньюкасла у Сполученому Королівстві, провідний дослідник дослідження, сказав:"Дані, опубліковані на щорічній зустрічі ASN, детально описують потенціал іптакопана для лікування пацієнтів із C3G та потенціал для лікування пацієнтів із рецидивом C3G після трансплантації нирки. Ці результати є такими результатами. Це важливо для пацієнтів із C3G, оскільки протеїнурія є ключовим фактором ризику для прогресування захворювання нирок, а відкладення білка C3 зрештою призведе до запалення та пошкодження нирок."

Джон Цай, керівник глобальної розробки ліків і головний медичний директор Novartis Pharmaceuticals, сказав: «C3G — це руйнівна хвороба. Пацієнти в кінцевому підсумку можуть зіткнутися з діалізом або трансплантацією нирки. Оскільки в даний час не існує схваленого лікування, це може сповільнити функцію нирок. Існують значні незадоволені медичні потреби для лікування прогресування невдач. Ці дані показують, що іптакопан може сильно і специфічно інгібувати ключовий рушійний фактор C3G – альтернативний шлях комплементу. Результати також показують, що іптакопан має потенціал для надання перших пацієнтів C3G Для цільової терапії ми активно набираємо пацієнтів для участі у ключовому дослідженні appEAR-C3G фази 3."

хімічна структура іптакопана

іптакопан є першим у своєму класі пероральним, потужним, селективним, маломолекулярним і оборотним інгібітором фактора B. Фактор В є ключовою сериновою протеазою в альтернативному шляху системи комплементу.

В даний час іптакопан розробляється для лікування багатьох захворювань нирок, керованих комплементом (CDRD) зі значними незадоволеними медичними потребами, включаючи C3G, IgA нефропатію, атиповий гемолітико-уремічний синдром (aHUS), мембранозну нефропатію (MN) і рідкісне пароксизмальне захворювання крові. нічна гемоглобінурія (ПНГ).

Опубліковані дані фази 2 показали, що: (1) лікування IgAN іптакопаном зменшувало протеїнурію та стабілізувала функцію нирок; (2) лікування C3G знижувало швидкість зниження оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) і стабілізувало функцію нирок; (3) Лікування ПНГ значно зменшує внутрішньосудинний і позасудинний гемоліз, що дозволяє більшості пацієнтів досягти швидкого і тривалого поліпшення без переливання крові.

Незважаючи на те, що Novartis має 35-річну історію в лікуванні трансплантації нирки, іптакопан є першим засобом лікування CDRD у процесі лікування захворювань нирок. Мета Novartis полягає в тому, щоб змінити підхід до лікування, орієнтуючись на одну з ключових причин цих рідкісних і прогресуючих захворювань, що може продовжити життя пацієнтів без діалізу.