Імунітет: Китайські вчені виявили, що орієнтація на метаболізм холестерину в макрофагах може очистити вірусні інфекції

Останні дані свідчать про зв’язок між метаболізмом холестерину та вродженим імунітетом. Після вірусної інфекції макрофаги показали зниження синтезу холестерину та посилення експресії антивірусних генів, включаючи IFN-I. ІФН-1 може індукувати накопичення 25 гідроксихостеролу, що запобіжить вторгненню вірусу. Однак незрозуміло, чи регулюють інші метаболіти або ферменти, пов'язані з холестерином, вроджений імунітет.

У новому дослідженні Ван Хонгян, дослідницька група Центру досконалості та інновацій у молекулярних клітинах, Інституту біохімії та біології клітин, Китайської академії наук, та Вей Бін, професор Шанхайського університету, працювали разом, щоб розкрити очевидне рівні різноманітних ферментів, що регулюють обмін холестерину, щоб краще зрозуміти, наскільки метаболіти холестерину стійкі до вірусної інфекції. Пов'язані результати досліджень були нещодавно опубліковані в Журналі імунології. Заголовок статті "спрямований на зниження інтеграції рівня 7-дегідрохолестерину та метаболізму холестерину та активації IRF3 для досягнення інфекції".

Імунітет, 2019, дої: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Для того, щоб знайти ферменти, що беруть участь у противірусній інфекції, або відповідні природні метаболіти холестерину, дослідники перевіряли гени, диференційовано експресовані в тканині печінки у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В (ВГВ) та мишей, заражених вірусом везикулярного стоматиту (ВСВ).

7-дегідрохолестерол-редуктаза (DHCR7) - це фермент, який перетворює 7-дегідрохолестерин (7-DHC) у холестерин. Пацієнти з мутацією DHCR7 мають психічні розлади. Однак роль DHCR7 у вродженому імунітеті незрозуміла. Це нове дослідження показує, що нокаутування гена DHCR7 або інгібітора DHCR7 може сприяти активації IRF3 та виробленню інтерферону I (IFN β), щоб усунути численні віруси in vivo або in vitro.

Цікаво, що тамоксифен, хіміотерапевтичний препарат, що використовується для лікування раку молочної залози, був затверджений Управлінням харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) для пригнічення активності ферментів DHCR7.

Нове дослідження також виявило, що лікування тамоксифеном гальмує інфекцію вірусом ВСВ та Зіка на клітинному рівні, що дозволяє припустити, що тамоксифен може використовуватися як антиінфекційний препарат. Концентрація 7-DHC у сироватці мишей, оброблених інгібітором DHCR7 AY9944, значно підвищилась, що сприяло фосфорилюванню IRF3 та продукуванню IFN β в макрофагах, захищаючи тим самим мишей від летальної дози вірусу грипу VSV або H1N1.

Крім того, нове дослідження виявило, що вірусна інфекція посилює експресію Akt3, тоді як лікування 7-DHC додатково активувало Akt3. Akt3 пов'язує IRF3 безпосередньо та індукує фосфорилювання IRF3 в сер385-му місці IRF3. Крім того, tbk1 індукує фосфорилювання IRF3 на сер386 ділянці IRF3, щоб реалізувати димеризацію та повну активацію IRF3.

Загалом, це нове дослідження показує, що проміжні продукти метаболізму холестерину, 7-DHC та інгібітори DHCR7, можуть сприяти виробленню ifn-1 та противірусної відповіді шляхом активації Akt3 та IRF3. Ці висновки можуть сприяти розробці нових препаратів для лікування вірусної інфекції. Нове дослідження також пропонує нові уявлення про те, як обмін холестерину регулює вроджений імунітет.

Довідка:

1. Юнь Сяо та ін., Орієнтування на 7-дегідрохолестерол-редуктазу інтегрує метаболізм холестерину та активацію IRF3 для усунення інфекції, імунітету (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Націлення обміну холестерину в макрофагах для усунення вірусної інфекції https://medicalxpress.com/news/2019-12-choterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html