FDA США схвалило інноваційний препарат від пухлини Merck Welireg: лікування пухлин, пов'язаних з синдромом VHL!--2/2

Це схвалення засноване на даних відкритого дослідження фази 2 Study-004 (NCT03401788). Результати дослідження показали, що у пацієнтів з VHL-пов'язаними з РКЦ (n=61), пацієнтами з гемангіобластомою, пов'язаними з ВХЛ (n=24) та пацієнтами з ПНЕТ, пов'язаними з VHL (n=12), лікування Велірегом показало тривалу ремісію.

Конкретні дані про ефективність: (1) У пацієнтів з VHL-пов'язаними з РКЦ підтверджена об'єктивна швидкість відповіді (ORR) становила 49% (95%CI: 36-62), всі з яких були частковою відповіддю (PR), а середня тривалість відповіді (DoR) ще не досягла (діапазон: від 2,8 + до 22,3+ місяців); серед респондентів (n=30), 56% (n=17/30) все ще полегшені щонайменше через 12 місяців, а час початку (медіана TTR становить 8 місяців (діапазон: від 2,7 до 19 місяців). (2) Серед пацієнтів з гемангіобластомою ЦНС, пов'язаною з ВХЛ, ОРР становила 63% (95%CI: 41-81), повна швидкість відповіді (CR) становила 4% (n = 1), а PR становив 58% (n = 14) медіана DoR не була досягнута (діапазон: 3,7 + до 22,3 + місяців); респондентів 73% (n=11/15) все ще відповіли щонайменше через 12 місяців, а медіана TTR – 3. Місяці (діапазон: 3-11 місяців). (3) Серед пацієнтів з ПНЕТ, пов'язаним з VHL, ORR становив 83% (95%CI: 52-98), CR - 17% (n = 2), PR - 67% (n = 8), а медіана DoR ще не досягла (діапазон від 10,8 + до 19,4 + місяців); серед респондентів 50% (n=5/10) все ще відповіли не менше 12 місяців, а медіана TTR становила 8 місяців (діапазон 3-11 місяців).

З точки зору безпеки, 15% пацієнтів, які отримували welireg, мали серйозні побічні реакції, включаючи анемію, гіпоксію, алергічні реакції, відшарування сітківки та оклюзію центральної вени сітківки (по 1 випадок). 3,3% пацієнтів постійно відміняли препарат через побічні реакції. Побічними реакціями, що призвели до постійного припинення лікування, були запаморочення та передозування опіоїдами (по 1,6%).

39% пацієнтів припинили дозу Велірега через побічні реакції. Побічні реакції, які вимагають переривання дози у >2% пацієнтів, включають втому, зниження гемоглобіну, анемію, нудоту, біль у животі, головний біль та грипоподібні захворювання. 13% пацієнтів зменшили дозу Welireg через побічні реакції. Найбільш часто повідомлялося про побічні реакції, що вимагають зниження дози, є втома (7%).

Серед пацієнтів, які отримували welireg, найбільш поширеними побічними реакціями (≥25%), включаючи лабораторні порушення, є: зниження гемоглобіну (93%), анемія (90%), втома (64%), підвищення креатиніну (64%) %), головний біль (39%), запаморочення (38%), підвищений рівень цукру в крові (34%) і нудота (31%).

Хімічна будова белзутіфану (МК-6482) (джерело зображення: medchemexpress.com)

Синдром VHL є рідкісним генетичним захворюванням, один з 36 000 чоловік страждає від цього захворювання (200 000 випадків у всьому світі, 10 000 випадків тільки в Сполучених Штатах). Пацієнти з синдромом VHL піддаються ризику розвитку доброякісних судинних пухлин і різних видів раку, включаючи рак, включаючи рак ниркових клітин (RCC). РКЦ зустрічається у 70% пацієнтів з синдромом VHL, що є основною причиною смерті у пацієнтів з синдромом VHL.

Ген VHL є важливим геном-супресором пухлини, і його мутація була вперше виявлена у пацієнтів з синдромом VHL. Білок VHL є білком-супресором пухлини, і його інактивація може аномально активувати гіпоксію-індуюючу фактор-2α (HIF-2α) білок у пацієнтів з пухлиною. Ця інактивація білка-супресора пухлинИ VHL спостерігається у більш ніж 90% пухлин ccRCC, викликаючи накопичення та активацію білка гіпоксії-індумівного фактора (HIF) в ракових клітинах, помилково посилаючи сигнали гіпоксії, що активізує форму кровоносних судин і стимулює ріст доброякісних і злоякісних пухлин.

Активним фармацевтичним інгредієнтом Welireg є белзутіфан (МК-6428), який є новим, потужним, селективним, пероральним інгібітором HIF-2α, який спрямований на пригнічення HIF-2α, блок-ріст клітин, проліферацію та запобігання аномальному утворенню кровоносних судин . Belzutifan був розроблений компанією Petolon Therapeutics, а Merck придбала Petolon Therapeutics в травні 2019 року з першим внеском в 1,05 мільярда доларів США і проміжним платежем в розмірі 1,15 мільярда доларів США.

В даний час бельвутафан оцінюється в декількох клінічних дослідженнях. На додаток до дослідження фази 2 Study-004 (NCT03401788) для лікування пацієнтів з пухлинами, пов'язаними з VHL, план клінічного розвитку белзутіфану також включає випробування фази III для лікування передових РКЦ (МК-6482-005; NCT04195750) та лікування передових твердих пухлин, включаючи прогресування раку нирки Фаза I/II ескалація дози та випробування розширення дози (NCT02974738).