Евобрутиніб: перший інгібітор BTK для зменшення повільно розширюваного ураження (SLE)!

Merck (Merck KGaA) нещодавно оголосив дані після аналізу клінічних випробувань фази 2 на 37-му конгресі Європейської асоціації з лікування та дослідження розсіяного склерозу (ECTRIMS), які підтвердили: проникність ротової порожнини, центральної нервової системи (ЦНС) , Повністю ковалентний інгібітор тирозинкінази Bruton' (BTKi) еобрутініб може впливати на пошкодження мозку, пов’язане з хронічним запаленням в центральній нервовій системі (ЦНС), що робить його першим, який, як було доведено, значно зменшує повільні дилатаційні ураження ( повільно розширюється ураження, SEL) BTKi. SEL є хронічним, активним, демієлінізуючим розсіяним склерозом (РС) ураженням і вважається раннім індикатором прогресування захворювання РС.

Аналіз дослідження фази 2 оцінював вплив лікування евобрутинібом на обсяг SEL від початкового дослідження до 48 тижня. Порівняно з плацебо, евобрутиніб знижував обсяг SEL залежно від дози, при цьому 75 мг двічі на добу мали найвищий ефект (p =0,047). У аналізі підгруп вплив евобрутинібу на об’єм SEL також був особливо очевидним у пацієнтів із більш тяжким перебігом захворювання.

SEL є потенційним результатом накопичення пошкодження нейронів, особливо втрати аксона, і його виникнення не має нічого спільного з гострим запаленням, пов’язаним із ураженням Gd{0}}. Ці результати в поєднанні з раніше зареєстрованим зменшенням уражень Gd+ вказують на те, що еобрутініб може зменшити гостре та хронічне нейрозапалення, які разом сприяють погіршенню працездатності. Цей аналіз вперше показує, що інгібітори BTK можуть значно зменшити об’єм SEL у пацієнтів із рецидивуючим РС, що надає додаткові докази на підтримку механізму дії еобрутінібу при лікуванні RMS та підкреслює потенційний вплив цієї молекули на нейродегенерацію та прогресування захворювання.

На додаток до вимірювання об’єму SEL, оцінка рівня легкого ланцюга нейрофіламенту (NfL) крові є ще одним новим методом оцінки прогресування захворювання РС. Попередні дані показали, що евобрутиніб значно знижував рівень NfL в крові вже на 12-му тижні, а рівень NfL все ще знижувався на 24 тижні на момент останнього аналізу.

Інша частина нових даних з посмертного аналізу дослідження фази 2, оголошеного на зустрічі, показала, що високі базові рівні NfL можуть передбачити рецидив і збільшення активності ураження на магнітно-резонансній томографії (МРТ). У порівнянні з плацебо або 25 мг евобрутинібу (один раз на день), 75 мг евобрутинібу (один раз на день) або двічі на день протягом 24-тижневого періоду лікування може зменшити результати МРТ і рецидивів, навіть у пацієнтів із прогресуючим РС з високими вихідними рівнями NfL. Ці попередні висновки з даних NfL та даних SEL продовжують демонструвати потенційні переваги евобрутинібу в прогресуванні захворювання.

На зустрічі також було оголошено про найобширніший набір даних про безпеку інгібіторів BTK при аутоімунних захворюваннях. Аналіз використовує сукупні дані 3 клінічних досліджень фази 2 за участю 1083 пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) та ревматоїдним артритом (РА) RMS, включаючи різні дози (25 мг або 75 мг один раз на добу або 50 мг або 75 мг 2 рази на день). Аналіз показав, що евобрутиніб загалом переносився добре, а частота побічних явищ порівняно з плацебо була подібною за показаннями та в усіх дослідженнях. Найчастішими побічними явищами, про які повідомлялося, були інфекції сечовивідних шляхів (9,5% проти 8,5% [плацебо]), назофарингіт (7,3% проти 5,5% [плацебо]), діарея (6,2% проти 4,8% [плацебо]) та підвищення рівня амінотрансферази (АЛТ). ) (2,9% проти 1,5% [плацебо]). Підвищення рівня печінкових трансаміназ є безсимптомним і оборотним після припинення прийому препарату.

Денні Бар Зохар, доктор медичних наук, керівник глобального розвитку бізнесу Merck в галузі охорони здоров’я, сказав: «Існує нагальна потреба в нових методах лікування раннього хронічного нейрозапалення RMS, щоб ефективно запобігти прогресуванню та накопиченню інвалідності. Евобрутиніб є першим у своєму роді на SEL та NfL. Вважається, що дані BTKi спрогнозують прогресування захворювання, що ще більше підтверджує нашу віру в потенціал евобрутинібу як найкращого варіанту лікування пацієнтів із рецидивом РС."

Хімічна структура евобрутинібу

Розсіяний склероз (РС) є хронічним запальним захворюванням центральної нервової системи та найпоширенішим нетравматичним неврологічним захворюванням, що призводить до інвалідності у молодих людей. За оцінками, приблизно 2,8 мільйона людей у ​​всьому світі страждають на РС. Хоча симптоми можуть відрізнятися, найпоширеніші симптоми РС включають нечіткість зору, оніміння або поколювання в кінцівках, а також проблеми з силою та координацією. Тип рецидиву розсіяного склерозу є найбільш поширеним.

Евобрутиніб (M2951) зараз знаходиться на стадії клінічної розробки, щоб вивчити його потенціал для лікування РС. Препарат є пероральним високоселективним інгібітором тирозинкінази Bruton' (BTK). BTK відіграє важливу роль у розвитку та функціонуванні різноманітних імунних клітин, включаючи В-лімфоцити та макрофаги.

Евобрутиніб призначений для інгібування основних В-клітинних відповідей, таких як проліферація, вивільнення антитіл і цитокінів, не впливаючи безпосередньо на Т-клітини. Вважається, що інгібування BTK пригнічує клітини, що продукують аутоантитіла. Доклінічні дослідження показали, що інгібування BTK може мати терапевтичний ефект при деяких аутоімунних захворюваннях. Наразі глобальний проект клінічної розробки фази III оцінює евобрутиніб для лікування РС. Проект включає 2 ключових дослідження фази III, EVOLUTION RMS 1 і 2. Зараз евобрутиніб знаходиться на стадії клінічної розробки і не був схвалений жодною країною.