CHMP ЄС рекомендує схвалити онурег (азацитидин)

Bristol-Myers Squibb (BMS) нещодавно оголосив, що Комітет Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) з лікарських засобів для людського використання (CHMP) опублікував позитивний відгук, в якому передбачає схвалення Онурегу (таблетки азацитидину 300 мг, CC-486). Як пероральна підтримуюча терапія першого ряду використовується для лікування повної ремісії (CR) або повної ремісії (CRi) з неповним відновленням кількості тромбоцитів після індукційної терапії (з консолідаційною терапією або без неї), і вона непридатна або не підходить для гемопоетичні стовбурові клітини Дорослі пацієнти з гострим мієлоїдним лейкозом (ОМЛ), яким пересаджують (АСКТ). Тепер висновки CHMP будуть передані на розгляд Європейської комісії (ЄК), яка зазвичай приймає остаточне рішення щодо перегляду протягом 2 місяців.

У разі схвалення Онурег стане першою та єдиною одноразовою пероральною підтримуючою терапією першого ряду в Європі, яка може бути використана для лікування пацієнтів із широким підтипом АМЛ у першій ремісії. Після того, як Онурег буде внесений до списку, він буде враховувати нагальні медичні потреби групи пацієнтів з ПВБ щодо нового плану підтримуючого лікування. Дані основного дослідження QUAZAR AML-001 показали, що у пацієнтів з першою ремісією ОМЛ підтримуюче лікування першої лінії Onureg продемонструвало значні переваги загальної виживаності (ОС) та виживання без рецидивів (РФС) порівняно з плацебо. Аналіз підгруп показав, що користь від ОС була стабільною у пацієнтів із CR або CRi.

У США Fure у вересні 2020 р. Затвердив Онурег для продовження лікування дорослих пацієнтів з ОМЛ, які вперше перебувають у стадії ремісії, зокрема: для першої інтенсивної індукційної хіміотерапії для досягнення повної ремісії або повне відновлення кількості клітин крові. Продовження лікування дорослих пацієнтів з ГМЛ, які перебувають у стадії ремісії (CRi) і не можуть завершити інтенсивну лікувальну терапію (наприклад, ASCT). ОМЛ є одним із найпоширеніших гострих лейкозів у дорослих.

Варто зазначити, що Онурег є першим і єдиним продовженим лікуванням ПВК, затвердженим FDA для пацієнтів у стадії ремісії. Онурег був затверджений в рамках процесу пріоритетного розгляду. Що стосується ліків, Онурег може продовжувати, поки хвороба не прогресує або не виникне неприйнятна токсичність. Через значні відмінності у фармакокінетичних параметрах, Онурег не повинен замінювати внутрішньовенний або підшкірний азацитидин.

Активним фармацевтичним інгредієнтом Onureg&# 39 є CC-486 (азацитидин), який є пероральним агентом гіпометилювання, який може зв’язуватися з ДНК та РНК, дозволяючи безперервне епігенетичне регулювання внаслідок тривалого впливу. В даний час препарат розробляється як епігенетичний модифікатор для лікування різних гематологічних пухлин. Вважається, що основним механізмом дії препарату&# 39 є гіпометилювання ДНК та пряма цитотоксичність на аномальні гемопоетичні клітини в кістковому мозку. Гіпометилювання може відновити нормальну функцію генів, необхідних для диференціації та проліферації.

Хімічна структура онурег-азацитидин

ОМЛ - найпоширеніший тип гострого лейкозу. AML починається в кістковому мозку, але швидко потрапляє в кров. На відміну від нормального розвитку клітин крові, при ОМЛ швидке накопичення аномальних лейкоцитів у кістковому мозку може перешкоджати виробленню нормальних клітин крові, що призводить до зменшення кількості здорових лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. ОМЛ - це складне та різноманітне захворювання, яке пов’язане з різноманітними мутаціями генів. Якщо його не лікувати, стан, як правило, швидко погіршується.

Щойно діагностовані дорослі пацієнти з ГМЛ зазвичай можуть досягти повної ремісії за допомогою індукційної хіміотерапії, однак у багатьох пацієнтів спостерігається рецидив і погані результати. Пацієнтам у стадії ремісії терміново потрібен план лікування, який може зменшити ризик рецидивів та продовжити загальне виживання.

Позитивні відгуки CHMP засновані на результатах ефективності та безпеки ключового дослідження фази III QUAZAR AML-001. Дослідження проводили у нещодавно діагностованих хворих на ЛМЛ, які досягли першої повної ремісії (CR або CRi) після інтенсивної індукційної хіміотерапії та не були придатними для АСКТ на момент скринінгу. Він оцінив ефективність та безпеку Onureg як першочергового підтримуючого лікування. Результати показали, що в порівнянні з плацебо Onureg значно покращив загальну виживаність (ОС, первинна кінцева точка) майже на 10 місяців при підтримуючому лікуванні першої лінії (медіана ОС: 24,7 місяців проти 14,8 місяців, р=0,0009), виживання без рецидивів (RFS, ключова вторинна кінцева точка) суттєво збільшилася більш ніж удвічі (медіана PFS: 10,2 місяця проти 4,8 місяця, p=0,0001), і результати мали статистично та клінічно значущі покращення.

Ной Берковіц, доктор медичних наук, старший віце-президент з питань гематології з Брістоль-Майєрс Сквібб сказав: «Європі терміново потрібні варіанти підтримуючого лікування, що збільшує загальне виживання пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, особливо пероральних схем, які можна приймати вдома. Хоча багато гострих мієлоїдних лейкозів отримують ремісію за допомогою індукційної терапії, але тривалість лікування може бути короткою, і ризик рецидиву все ще високий, особливо для пацієнтів, які не мають права на трансплантацію стовбурових клітин. Ми з нетерпінням чекаємо рішення Європейської комісії, і ми прагнемо надавати інноваційні методи лікування. На основі поліпшення довгострокового прогнозу пацієнтів, Онурег надається відповідним пацієнтам."

QUAZAR AML-001 - це міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження III фази. Пацієнти були у віці ≥55 років, de novo або вторинний гострий мієлоїдний лейкоз, цитогенетика середнього або високого ризику, перша повна ремісія (CR) або повна ремісія з неповним відновленням крові (CRi) після інтенсивної індукційної хіміотерапії. Залежно від вибору дослідника' пацієнт отримував інтенсивну індукційну хіміотерапію, з консолідованою хіміотерапією або без неї, і до початку дослідження не вважався кандидатом на трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT).

Після інтенсивної індукційної хіміотерапії 81% пацієнтів досягли CR, а 19% пацієнтів досягли CRi. 80% пацієнтів отримували принаймні один цикл консолідаційної терапії перед участю в дослідженні. 472 пацієнти були випадковим чином розділені на дві групи у співвідношенні 1: 1 і отримували: лікування Онурегом 300 мг (n=238), лікування плацебо (n=234), один раз на день, кожен цикл лікування протягом 14 днів, кожні 28 день - це цикл. У дослідженні пацієнти продовжують отримувати лікування до неприпустимої токсичності або прогресування захворювання.

При середньому спостереженні 41,2 місяця група лікування Онурегом продемонструвала значне покращення первинної кінцевої точки ОС порівняно з групою плацебо. Медіана ОС від точки рандомізації у групі лікування Онурегом становила 24,7 місяця, тоді як у групі плацебо - 14,8 місяця (р=0,0009; ЧСС=0,69 [95% ДІ: 0,55, 0. 86]) . Що стосується ключових вторинних кінцевих точок RFS, медіана RFS становила 10,2 місяця у групі лікування Онурегом та 4,8 місяця у групі плацебо (p=0,0001; HR=0,65 [95% ДІ: 0,52, 0,81]). Незалежно від категорії цитогенетичного ризику, попередній статус консолідації або статус CR / CRi на момент зарахування, OS та RFS у групі лікування Онурегом були покращені порівняно з групою плацебо. Порівняно з групою плацебо, якість життя, пов’язана зі здоров’ям (HRQoL), у групі лікування Онурегом залишалася незмінною порівняно з вихідним рівнем.

Середній курс лікування Onureg' 12 циклів (1-80), а плацебо - 6 циклів (1-73). Найпоширенішими побічними явищами (НЕ) у всіх ступенях онурегу та плацебо були нудота (65% проти 24%), блювота (60% проти 10%) та діарея (50% проти 22%). Найбільш поширеними побічними явищами 3-4 ступеня CC-486 та плацебо були нейтропенія (41% проти 24%), тромбоцитопенія (23% проти 22%) та анемія (14% проти 13%). У 34% та 25% пацієнтів групи лікування Онурегом та групи плацебо мали серйозні побічні явища, головним чином інфекції, які мали місце у 17% та 8% пацієнтів обох груп відповідно. 13% та 4% пацієнтів у групі лікування Онурегом та групі плацебо припинили лікування через НЕ.