Pralsetinib CStone в лікуванні китайських пацієнтів з RET fusion-позитивний передовий рак легенів: Загальний рівень ремісії 57%!

CStone Pharmaceuticals нещодавно оголосила про ключове дослідження інгібітору RET pralsetinib у глобальній фазі I/II ARROW на 21-й Всесвітній конференції з раку легенів (WCLC) у 2020 році, організованій Міжнародною асоціацією з дослідження раку легенів. Результати дослідження китайських пацієнтів у Китаї. Результати показують, що pralsetinib має чудову і тривалу клінічну протипухлинну активність і добре переноситься і безпечний у китайських пацієнтів з передовими RET fusion-позитивними не маленькими клітинними раками легенів (NSCLC), які раніше отримували хіміотерапію на основі платини.

pralsetinib є потужним і селективним інгібітором RET, розробленим компанією Blueprint Medicines, партнером CStone Pharmaceuticals. У червні 2018 року CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines досягли ексклюзивної угоди про співпрацю та ліцензування для отримання ексклюзивних прав на розробку та комерціалізацію pralsetinib у Великому Китаї, включаючи материковий Китай, Гонконг, Макао та Тайвань.

Нагадаємо, в липні 2020 року Roche і Blueprint Medicines підписали ліцензійну угоду і угоду про співпрацю, отримавши виключне право на розробку і комерціалізацію інгібітору RET pralsetinib за межами США (за винятком Великого Китаю). У СПОЛУЧЕНИХ ШТАТАХ, Genentech, дочірня компанія Roche, отримала спільні права на комерціалізацію pralsetinib і розподіляє прибуток порівну.

Pralsetinib - це усний, один раз на день, потужний і високоелективний інгібітор RET, з торговою назвою Гаврето. В даний час препарат був схвалений FDA США для лікування: (1) дорослих пацієнтів з метастатичним RET fusion-позитивний не малих клітин раку легенів підтверджений FDA затверджений методом виявлення; (2) 12 років і старше, які потребують системного лікування Дорослі та діти з розвиненим або метастатичним RET-мутований рак щитовидної залози; (3) Дорослі та діти з передовим або метастатичним RET ф'южн-позитивний рак щитовидної залози, який вимагає системного лікування і є вогнетривким до радіоіодину (якщо застосовно). Pralsetinib не був схвалений для інших показань в США, і ні Китай, ні медичні регулюючі органи в інших регіонах не прийняли рішення про затвердження будь-яких показань для pralsetinib.

Дослідження ARROW (NCT03037385) - це глобальне клінічне дослідження фази I / II для оцінки безпеки pralsetinib у пацієнтів з RET fusion-позитивним NSCLC, RET mutant medullary щитовидної карциноми (MTC) та інших передових твердих пухлин з RET fusion, перебірливістю та ефективністю. Дані показують, що pralsetinib має велику і тривалу антиуновирусну активність в різних передових RET варіант твердих пухлин (включаючи RET fusion-позитивний NSCLC).

Результати, про які повідомлялося на зустрічі, показали, що для китайських пацієнтів з RET fusion-positive NSCLC, які раніше отримували платинову хіміотерапію в дослідженні ARROW, ефективність і безпека pralsetinib (400 мг один раз на день) відповідали раніше повідомленим даним про глобальних пацієнтів. Це перший випадок, коли pralsetinib використовується для лікування китайських пацієнтів з RET fusion-positive NSCLC, які раніше отримували платиновмісну хіміотерапію.

Станом на дату зрізу даних (22 травня 2020 року) в загальній кількості 37 пацієнтів з передовим RET fusion-positive NSCLC з 10 китайських дослідницьких центрів були включені в глобальне дослідження ARROW і отримали стартову дозу лікування 400 мг (один раз на добу) pralsetinib. Всі пацієнти отримували принаймні одну платинову схему хіміотерапії, близько половини (49%) пацієнтів отримували >=3 схеми лікування системи, а 32% пацієнтів отримували >=3 схеми хіміотерапії. Ремісія пухлини була оцінена засліплений незалежним центром огляду (BICR) з використанням "Критерії оцінки твердої пухлини" (RECIST) версії 1.1.

Ефективність: pralsetinib показує сильну клінічну активність на RET fusion-positive NSCLC після платиновмісної хіміотерапії: (1) Серед 32 пацієнтів з електронними ураженнями на базовому рівні, визначеному BICR, підтверджена об'єктивна швидкість реагування (ORR) становить 56% (95% CI: 38-74%), включаючи 1 повну ремісію та 17 часткової ремісії (PR). Крім того, є 2 PRS, які повинні бути підтверджені. Рівень контролю захворювань (DCR) становить 97%, з яких 1 випадок не був безцінним. (2) Серед 18 пацієнтів з підтвердженою ремісією медіана часу до першої ремісії становить 1,9 місяця. (3) Станом на дату скорочення даних, 89% (16/18) підтверджених пацієнтів з ремісією все ще отримують лікування. (4) Медіанна тривалість відповіді (DOR) не була досягнута, а 6-місячна ставка DOR 83%. (5) Незалежно від генотипу злиття RET, є ремісія.

Безпека: пралсетініб добре переноситься і його безпека контролюється. У дослідженні pralsetinib добре переноситься, і не було припинення лікування або смерті, викликаної несприятливими подіями, пов'язаними з pralsetinib.

Молекулярна структура пралсетінібу (джерело зображення: aobious.com)

RET-активовані злиття та мутації є ключовими драйверами захворювань для багатьох типів раку, включаючи NSCLC та MTC. Злиття RET включає близько 1-2% пацієнтів з NSCLC і близько 10-20% пацієнтів з папілярною карциномою щитовидної залози (PTC), в той час як мутації RET включають близько 90% пацієнтів з передовими MTC. Крім того, низькочастотні зміни RET також спостерігалися при колоректального раку, раку молочної залози, раку підшлункової залози та інших ракових захворюваннях, а злиття RET також спостерігалося у пацієнтів з лікарсько-стійким, EGFR-мутованим NSCLC.

Pralsetinib був розроблений дослідницькою командою Blueprint Medicines на основі власної бібліотеки сполук. У доклінічних дослідженнях pralsetinib завжди показував субнаномолярні титри проти найпоширеніших злиття генів RET, активуючи мутації та мутації лікарської стійкості. Крім того, значно поліпшується вибірковість пралсетінібу для RET в порівнянні з затвердженими інгібіторами мультикінази. Серед них ефективність пралсетинібу більш ніж в 90 разів вища, ніж у VEGFR2. При інгібування первинних і вторинних мутацій очікується, що пралсетініб подолає і запобігає виникненню клінічної лікарської стійкості. Очікується, що цей метод лікування досягне тривалої клінічної ремісії у пацієнтів з різними варіантами RET і має хорошу безпеку.

Варто зазначити, що Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) є першим затвердженим інгібітором RET. Препарат був розроблений компанією Loxo Oncology, онкологічною компанією під керівництвом Елі Ліллі і був схвалений FDA США в травні 2020 року. Застосовується для лікування пацієнтів з 3 типами пухлин з генетичними змінами (мутаціями або злиттями) в гені RET: рак легенів не малих клітин (NSCLC) , Рак щитовидної залози Medullary (MTC), інші види раку щитовидної залози.

З точки зору ліків, ретевмо приймають усно два рази на день, з їжею або без. Retevmo - перший терапевтичний препарат, схвалений спеціально для онкохворих, що несуть генетичні зміни RET. Препарат підходить для лікування: (1) дорослих пацієнтів з передовими або метастатичними NSCLC; (2) Пацієнти з передовими або метастатичними MTC, яким ≥ 12 років і потребують системного лікування; (3) ≥ років і потребують системного лікування і є радіоактивними Пацієнти з передовим RET ф'южн-позитивний рак щитовидної залози, які перестали реагувати на йодо терапії або не придатні для терапії радіоактивного йоду. Особливо варто відзначити, що до 50% RET fusion-позитивних пацієнтів NSCLC можуть мати пухлинні метастази головного мозку. Серед пацієнтів з базовими метастазами мозку, Retevmo показав сильний ефект, з внутрішньотракційна ремісія (CNS-ORR) до 91% (n =10/11).