Молекулярні терапевтичні раку: Блокування засвоює амінокислоти може голодувати ракові клітини до смерті

Одна з ключових ознак раку, а саме зміна метаболізму, має вирішальне значення для патогенези раку і стійкості до лікування. Потужний метаболізм глутаміну є одним з клітинних процесів, які регулюють прогресування пухлини і реакцію на лікування в різних пухлинах, включаючи меланому і рак молочної залози. Серед основних механізмів підвищеного метаболізму глутаміну в пухлинах збільшується глутамін-транспортер-медіація засвоюваного глутаміну, з яких SLC1A5 (також відомий як ASCT2) показує основний ефект.

Виходячи з цього, професор Зееєв А Ронай з Онкологічного центру Інституту медичних відкриттів Санфорда Бернхема Пербіса привів команду провести скринінг на основі зображень для виявлення невеликих молекул, які можуть запобігти локалізації SLC1A5 на плазмову мембрану, не впливаючи на форму клітини. Дев'ять з 7000 малих молекул були відібрані як відповідні елементи, з яких (IMD-0354) мали право на подальшу детальну функціональну оцінку. Результати дослідження були опубліковані в Інтернеті в "Молекулярні терапії раку" з назвою "Ідентифікація та характеристика IMD-0354 як інгібітор білка-носія глутаміну в меланомі".

Дослідники з'ясували, що IMD-0354 є ефективним інгібітором поглинання глутаміну, який може досягти стійкого низького внутрішньоклітинного рівня глутаміну. У той же час, як інгібування засвоювання глутаміну, IMD-0354 послаблюв сигналізацію mTOR, пригнічував 2D і 3D зростання клітин меланоми, індукував зупинку клітинного циклу, аутофагію і апоптоз. У порівнянні з непереформеними клітинами, значний ефект IMD-0354 спостерігався в різних клітинних лініях, отриманих з пухлини.

Подальший аналіз RNAseq підтвердив, що на реакцію білка, клітинний цикл і шляхи пошкодження ДНК вплинули IMD-0354. Комбінація IMD-0354 і GLS1 або LDHA інгібітор може підвищити загибель клітин меланоми. In vivo, IMD-0354 гальмував зростання меланоми в моделі ксенографа.

Одним оком дослідницька група виявила кандидата препарату з невеликою молекулою на ім'я IMD-0354, який пригнічує засвоюваність глутаміну глутаміном, орієнтуючись на транспортер глутаміну SLC1A5, блокуючи важливі джерела енергії ракових клітин. Щоб уповільнити ріст ракових клітин. Тому IMD-0354, як очікується, буде використовуватися для лікування багатьох різних видів раку.