Merck tepotinib: перший у світі інгібітор MET, він має сильний ефект при лікуванні пацієнтів із стрибковими мутаціями MET exon 14

Нещодавно позитивні результати ключового дослідження VISION фази II (NCT02864992), що оцінює цільовий протипухлинний препарат тепотиніб Merck KGaA&# 39 при лікуванні недрібноклітинного раку легенів (NSCLC), були опубліковані в журналі New England Journal медицини (NEJM). Тепотиніб є високоселективним інгібітором MET для лікування пацієнтів з метастатичним NSCLC, пухлини яких мають мутації, що спричиняють пропуск екзону 14 гена MET (METex14).

Що стосується нагляду, тепотиніб був затверджений в Японії в березні цього року і став першим пероральним інгібітором MET' Його показаннями є: лікування нерезектабельних, запущених або рецидивуючих хворих на НДКРЛ із пропущеними змінами METex14. В даний час тепотиніб проходить пріоритетну перевірку FDA США і раніше йому було присвоєно статус проривного препарату (BTD).

Хімічна структура тепотинібу (джерело зображення: chemicalbook.com)

У пацієнтів з НМРЛ мутації місця сплайсингу зустрічаються приблизно в 3-4%, що призводить до втрати транскрипції в екзоні 14 гена онкогенного драйвера MET. Дослідження VISION оцінило ефективність та безпеку тепотинібу у цій популяції пацієнтів. У дослідженні пацієнти з розвиненим або метастатичним НДКРЛ, у яких було підтверджено пропуск змін у METex14, отримували монотерапію тепотинібом (500 мг один раз на день). Первинною кінцевою точкою є коефіцієнт об'єктивної відповіді (ORR) у пацієнтів, які пройшли незалежний огляд і спостерігалися протягом щонайменше 9 місяців. Швидкість ремісії аналізували, виходячи з того, чи виявили біопсія рідини (LBx) або біопсія тканини (TBx) пропущення METex14.

Станом на 1 січня 2020 року 152 пацієнти отримували терапію тепотинібом, а 99 пацієнтів спостерігались щонайменше 9 місяців. У комбінованій групі біопсії (LBx або TBx) ORR, визначений незалежним оглядом, становив 46% (95% ДІ: 36-57), а медіана тривалості відповіді (DOR) становила 11,1 місяця (95% ДІ: 7,2 -НЕ). Серед 66 пацієнтів у групі біопсії LBx ORR становив 48% (95% ДІ: 36-61), а у 60 пацієнтів групи біопсії TBx ORR становив 50% (95% ДІ: 37-63), і було 27 пацієнтів Позитивні результати були отримані на основі 2 методів біопсії.

Дослідник оцінив і визначив ORR 56% (95% ДІ: 45-66), а рівень ремісії був подібним, незалежно від попереднього лікування запущеного або метастатичного раку легенів. У цьому дослідженні дослідник вважав, що частота побічних явищ 3 ступеня, пов’язаних з лікуванням тепотинібом, становила 28%, включаючи периферичні набряки (7%). Побічні ефекти призвели до остаточного припинення прийому тепотинібу у 11% пацієнтів.

У всьому світі рак легенів є найпоширенішим видом раку та провідною причиною смертності від раку, з 2 мільйонами діагнозів та 1,7 мільйонами смертей щороку. Зміни в сигнальному шляху MET (включаючи пропускання мутацій в екзоні 14 MET та ампліфікації MET) були виявлені у багатьох типів раку, включаючи NSCLC, які пов'язані з агресивною поведінкою пухлини та поганим клінічним прогнозом. За оцінками, зміни в сигнальному шляху MET відбуваються у 3-5% пацієнтів з НДКРЛ.

Тепотиніб - це пероральний інгібітор МЕТ-кінази, виявлений у Merck. Він може сильно та високоселективно пригнічувати зміни MET (гена), включаючи мутаційну мутацію екзону 14 MET, ампліфікацію MET або надмірну експресію білка MET. Онкогенний сигнал MET має потенціал для поліпшення прогнозу у пацієнтів з агресивними пухлинами, що несуть ці специфічні зміни MET. На додаток до НМРЛ, Merck також активно оцінює тепотиніб у поєднанні з новими методами лікування інших показань пухлини.

У травні цього року Novartis' Інгібітор MET Tabrecta (капматиніб) отримав прискорене схвалення від FDA США для лікування метастатичних хворих на НДКРЛ із стрибковими мутаціями METex14, включаючи пацієнтів першої лінії (наївних) та пацієнтів, які раніше отримували (лікували), незалежно від типу попереднього лікування.

Варто зазначити, що Tabrecta є першим лікуванням, затвердженим FDA США щодо мутаційного метастатичного НДКРЛ METex14. У клінічних випробуваннях загальний коефіцієнт відповіді (ORR) препарату Табректа у пацієнтів, які не отримували лікування та не отримували лікування з мутаціями METex14, становив 68% та 41% відповідно.

В Китаї наприкінці липня поточного року інгібітор MET Hatchison Medicine саволітиніб був включений до пріоритетного огляду Національним управлінням з питань харчових продуктів і медикаментів. Препарат застосовується для лікування хворих на НДКРЛ зі змінами пропуску METex14. Це перше нове застосування лікарського засобу для волітинібу у всьому світі та перше нове застосування препарату для селективних інгібіторів МЕТ у Китаї.

Дані клінічного дослідження фази II (NCT02897479), оголошеного на щорічному засіданні ASCO у 2020 р., Показали, що у пацієнтів з оцінюваною ефективністю волітинібу при лікуванні пропущеної мутації METex14 NSCLC коефіцієнт об'єктивної відповіді (ORR) становив 49,2%, а захворювання рівень контролю (DCR)) становив 93,4%, а тривалість ремісії (DOR) становила 9,6 місяців.