епренетапопт+вентоклакс+Азацитидин при лікуванні TP53 мутантного гострого мієлоїдного лейкозу (АМЛ): повна норма ремісії 37%!

Aprea Therapeutics нещодавно оголосила, що клінічне випробування фази 1/2, що оцінює епренетапопт (APR-246) у поєднанні звенетоклаксазацитидин для першої лінії лікування TP53 мутантних пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (АМЛ) досяг попередньо визначеної первинної кінцевої точки повної швидкості відповіді (CRR).

епронетапап - це препарат невеликої молекули, який, як було доведено, відновлює мутований і інактивований білок p53 до конформації та функції дикого типу p53, реактивує його та викликає запрограмовану загибель клітин у ракових клітинах людини.

У 30 пацієнтів, ефективність яких може бути оцінена під час аналізу даних, CRR становила 37%, а загальна частота відповіді (CR/CRi) повної ремісії (CRi) з гематологічною неповним одужанням CR+становила 53%. Випробування досягло основної кінцевої точки ефективності CRR, яка заснована на двоступеневому дизайні Саймона. Станом на час перехоплення даних, все ще є 11 пацієнтів, які продовжують отримувати лікування і продовжують стежити за безпекою та ефективністю.

Компанія планує обговорити набір даних з Управлінням з контролю за продуктами і ліками США (FDA) у другій половині 2021 року і розраховує опублікувати дані випробувань на майбутніх наукових або медичних конференціях.

Еял Аттар, доктор медичних наук, головний лікар Aprea Therapeutics, сказав: "Ми дуже задоволені результатами комбінованої терапії преренетапоту, венетоклаксу та азацитидину в цій дуже важкодолікаційній популяції АМЛ TP53. Це серйозна незадоволена медична потреба. Задоволена популяція пацієнтів. Після того, як FDA нещодавно надала швидке позначення треку (FTD) і призначення препарату-сироти (ODD), ці дані ще більше демонструють потенціал епронетаппту в лікуванні мієлоїдних злоякісних новоутворень.

Молекулярна структура APR-426

Гострий мієлоїдний лейкоз (АМЛ) є найбільш поширеним типом дорослого лейкозу і має найвищу захворюваність у людей 60 років і старше. Захворювання характеризується аномальним, незрілим проліферацією білих кров'яних клітин, що погіршує вироблення нормальних клітин крові. АМЛ може бути новим, він може бути вторинним по ньому до прогресування інших захворювань системи крові, або це може бути викликано різними попередніми злоякісними новоутвореннями, які лікуються хіміотерапією або променевою терапією. Прогноз вторинного AML гірший, ніж у нового AML. Мутації TP53 пов'язані з поганим загальним прогнозом. Близько 20% нововиявлених пацієнтів з АМЛ, більше 30% пацієнтів, пов'язаних з лікуванням, і 70-80% пацієнтів зі складними каріотипами мають мутації TP53.

Ген глушника пухлини p53 є найпоширенішим геном мутантів при пухлинах людини, на який припадає близько 50% пухлин людини. Ці мутації, як правило, пов'язані з протипухнею лікарською стійкістю і поганою загальною виживаністю, і являють собою серйозну незадоволену медичну потребу в лікуванні раку.

епренетапопт (APR-246) - невелика молекула, яка може відновити активність мутанта p53 і викликати апоптоз. епронетаппт - це продруг, який може бути перетворений в активну сполуку метилену хінуклідинону (MQ), який є рецептором Майкла, який зв'язується з мутантом p53 через цистеїн і відновлює конформацію дикого типу і функцію p53. Було показано, що епронетаппт реактивує мутований і інактивований білок p53, тим самим викликаючи запрограмовану смерть ракових клітин людини.

епронетапптний механізм дії

епренетапопт спостерігав доклінічну протипухлинну активність при різних твердих ракових захворюваннях і раку крові, включаючи мієлодиспластичний синдром (MDS), гострий мієлоїдний лейкоз (AML) і рак яєчників. Крім того, спостерігається сильний синергетичний ефект з традиційними протипухлими препаратами (такими як хіміотерапія), а також з новими протипухлими препаратами на основі механізму та імуноонкологічними інгібіторами контрольної точки.

На додаток до доклінічних випробувань, клінічний проект фази 1/2 був завершений, який підтвердив, що епренетапопт має хорошу безпеку, біологічну та підтверджену клінічну відповідь при гематологічних злоякісних новоутвореннях та твердих пухлинах з мутацією гена TP53. Ключове клінічне випробування епронетаппту фази 3 в поєднанні з AZA для першої лінії лікування TP53 мутантів MDS завершено, але первинна статистична кінцева точка повної швидкості ремісії не була досягнута. В даний час проводяться інші клінічні випробування епронетаппту для лікування гематологічних злоякісних новоутворень і твердих пухлин.

У Сполучених Штатах FDA надало епренетапопт проривне позначення препарату (BTD), призначення препарату-сироти (ODD) і швидке позначення треку (FTD) для лікування MDS. Крім того, FDA також надало епренетапопт ODD і FTD для лікування АМЛ. У Європі Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) також надало епренетапопт призначення препарату-сироти для лікування MDS та AML.

На додаток до епронетапту, Aprea також має препарат APR-548, який є новим поколінням реактиватора малих молекул p53, який показує високу біодоступність пероральної порожнини в лініях ракових клітин TP53, і має підвищену ефективність у порівнянні з епронетаптом. Він ефективний і показав гальмування росту пухлини in vivo після перорального введення пухлиноносним мишам.