Перший у світі сидерофорний цефалоспорин фетроя (цефідерокол) був схвалений США для лікування внутрішньолікарняної пневмонії (НП)!

Японська фармацевтична компанія Shionogi нещодавно оголосила, що Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) затвердило додаткову нову заявку на препарат (sNDA) для нового антибактеріального препарату Fetroja (цефідерокол) для лікування дорослих пацієнтів віком від 18 років. (HABP) та вентиляційно-асоційована бактеріальна пневмонія (VABP), спричинена такими чутливими грамнегативними бактеріями: комплекс Acinetobacter baumannii, кишкова паличка, комплекс клоаки Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Дорослі пацієнти.

HABP та VABP іноді називають внутрішньолікарняною пневмонією (NP). Це одна з найпоширеніших внутрішньолікарняних інфекцій. Збільшення випадків спричинене патогенами, які важко піддаються лікуванню, починаючи з дослідження фази III APEKS-NP. Результати показують, що Fetroja може використовуватися як додатковий варіант для лікування HABP та VABP, спричинених мультирезистентними грамнегативними бактеріями.

Fetroja - перший антибіотик із функцією сидерофору, який отримав схвалення регулятора, який може подолати безліч механізмів стійкості грамнегативних бактерій до антибіотиків. У США Fetroja був затверджений у листопаді 2019 року для лікування дорослих пацієнтів віком від 18 років з обмеженими можливостями лікування для лікування складних інфекцій сечовивідних шляхів (CUTIs, включаючи: пієлонефрит): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae складні бактерії. В Європейському Союзі Fetcroja (цефідерокол) був затверджений у квітні цього року для дорослих пацієнтів (від 18 років) з обмеженими можливостями лікування інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними бактеріями.

Цефідерокол - це перший у світі сидерофорний цефалоспорин, який використовує власну систему поглинання заліза для бактерій'" Цефідерокол має значну антибактеріальну активність in vitro проти аеробних грамнегативних збудників широкого спектру дії.

Дані багатонаціональних спостережних досліджень цефідероколу показують, що цефідерокол ефективний проти аеробних грамнегативних патогенів широкого спектру дії in vitro (включаючи всі три ключові пріоритетні патогени, перелічені Всесвітньою організацією охорони здоров’я: стійкий до карбапенему Acinetobacter baumannii, синьогнійна паличка, стійкий до карбапенему ентеробактер ) та мальтофілія стенотрофомонади мають широкий спектр потужних інгібуючих ефектів. Крім того, цефідерокол також стійкий до різних стійких ферментів (таких як β-лактамаза розширеного спектру [ESBL], β-лактамаза AmpC [AmpC], серинова карбапенемаза та карбапенемаза металів). Ці бактерії мають сильну антибактеріальну активність in vitro.

Це розширене затвердження показань базується на результатах дослідження фази III APEKS-NP. Це міжнародне багатоцентрове, подвійне сліпе, рандомізоване, дослідження щодо неповноцінності для оцінки лікування цефідероколу, спричиненого грампозитивними збудниками, включаючи лікарняну бактеріальну пневмонію (HABP), вентиляційну асоційовану бактеріальну пневмонію (VABP) , ефективність та безпека внутрішньолікарняної пневмонії (НП), включаючи бактеріальну пневмонію, пов’язану з охороною здоров’я (ГКАБП). У дослідженні пацієнтам випадково призначали пропорції 1: 1 і отримували цефідерокол (кожні 8 годин, внутрішньовенна інфузія 2 г протягом 3 годин кожен раз) або високі дози меропенему (кожні 8 годин, протягом 3 годин кожен раз) Внутрішньовенна інфузія 2g), госпіталізація протягом 7-14 днів. Крім того, обом групам лікування отримували лінезолід щонайменше протягом 5 днів, щоб забезпечити покриття метицилін-стійкого золотистого стафілокока (MRSA) та грамнегативних бактерій. Безпека досліджується через 28 днів після закінчення лікування, якщо немає стійких серйозних побічних явищ.

Результати показали, що дослідження досягло первинної кінцевої точки, яка не є нижчою: у модифікованій групі з наміром лікувати (mITT), на 14-й день після початку лікування препаратом, група лікування цефідероколем та лікування високими дозами група з усіма причинами смертності (ACM) має неповноцінність (ACM: 12,4% [18/145] проти 11,6% [17/146]; різниця: 0,8, 95% ДІ: 6,6, 8,2). Крім того, у порівнянні з високими дозами меропенему, цефідерокол також досяг низки ключових вторинних кінцевих точок, включаючи клінічний результат при лікуванні (тест на лікування, TOC, визначений як 7 днів після завершення лікування) (64,8% проти 66,7%); Різниця: -2,0, 95% ДІ: -12,5, 8,5) та швидкість викорінення мікробів (47,6% проти 48%; Різниця: -1,4, 95% ДІ: -13,5, 10,7), смертність від усіх причин (21,0) 28 числа день% проти 20,5%; різниця: 0,5, 95% ДІ: -8,7, 9,8).

Крім того, результати дослідження також показали, що показник клінічного виліковування основного цільового збудника у модифікованій групі з наміром лікувати (mITT) у групі, яка отримувала цефідерокол, та у групі, яка отримувала високі дози меропену, був подібним: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] проти 65,9% [29/44]; різниця: -1,3, 95% ДІ: -20,8, 18,1), кишкова паличка (63,2% [12/19] проти 59,1% [13/22]; різниця : 4,1, 95% ДІ: -25,8, 33,9), синьогнійна паличка (66,7% [16/24] проти 70,8% [17/24]; різниця: 4,2, 95% ДІ: -30,4, 22,0), паличка нерухомості Боумена ( 52,2% [12/23] проти 58,3% [14/24]; різниця: -6,2, 95% ДІ: -34,5, 22,2).

У дослідженні інших сигналів безпеки не спостерігалося. Частота побічних явищ (TEAE) між групою, яка отримувала цефідерокол, та групою, яка отримувала високі дози меропенему, була подібною: TEAE (87,8% проти 86. 0%), серйозні побічні ефекти під час лікування (SAE: 36,5% проти 30,0%), пов'язані з наркотиками SAE (2,0% проти 3,3%), припинення лікування через TEAE (8,1% проти 9,3%), TEAE, що призводить до смерті (26,4% проти 23,3%).

Молекулярна структура цефідероколу (джерело зображення: eBiochemicals)

Активним фармацевтичним інгредієнтом Fetroja є цефідерокол, який є новим типом сидерофорного цефалоспорину. Він має унікальний механізм проникнення в клітинні мембрани грамнегативних бактерій (включаючи мультирезистентні бактерії) і може подолати карбапенеми. Унікальна здатність трьох основних механізмів резистентності до лікарських засобів (зміна поринового каналу, інактивація β-лактамази, перевиробництво ефлюксного насоса). Цефідерокол зв'язується із залізним залізом і активно транспортується в бактеріальні клітини через зовнішню мембрану клітинної мембрани через бактеріальний транспортер заліза. Ця стратегія троянського коня дозволяє цефідероколу досягати більш високих концентрацій у периплазмі бактеріальних клітин, зв’язуватися з білком, що зв’язує пеніцилін, у периплазматичному просторі та інгібувати синтез клітинної стінки бактерій.

Дослідження in vitro показали, що цефідерокол має сильну активність проти всіх грамнегативних бактерій з найвищим пріоритетом, визначеним Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), включаючи ключові стійкі до карбапенему грамнегативні неферментуючі Acinetobacter baumannii та aeruginosa Pseudomonas, тугоплавкий карбапенем -стійкі ентеробактерії. Цефідерокол розроблений для використання при захворюваннях із високою смертністю та серйозними незадоволеними медичними потребами.

Стійкість до антибіотиків (АМР) - це нагальна необхідність для здоров’я. Тільки в США та Європі щорічно 56 000 людей помирають від стійких до антибіотиків інфекцій. Якщо не вжити заходів, щороку 10 мільйонів людей помиратимуть від стійких до антибіотиків інфекцій. До 2050 року світовий економічний тягар становитиме 100 трильйонів доларів США.

Заснований на унікальному способі проникнення в клітинну стінку грамнегативних бактерій та здатності долати бактерії' багаторазові механізми стійкості до антибіотиків, Fetroja допоможе заповнити дуже важливу незадоволену медичну потребу після того, як вона стане загальнодоступною.