FDA США приймає нове покоління інгібітора PI3Kδ / нову комбінацію моноклональних антитіл CD20 (умбралісіб + Ukoniq)!

TG Therapeutics - це біофармацевтична компанія, яка займається розробкою інноваційних методів лікування захворювань, опосередкованих В-клітинами. Нещодавно компанія оголосила, що Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) прийняла заявку на отримання ліцензії на біологічні препарати (BLA) на ублітуксимаб у поєднанні з Ukoniq (bumbralisi) (програма U2) для лікування хронічного лімфолейкозу (CLL) та малих клітини Пацієнти з лімфомою (SLL). FDA визначила" Закон про збори споживачів ліків, що відпускаються за рецептом" (PDUFA) цільовою датою - 25 березня 2022 р. FDA також повідомила компанію, що наразі вона не планує скликати засідання дорадчого комітету для обговорення цієї заявки.

У разі схвалення режим U2 забезпечить новий режим без хіміотерапії для пацієнтів із рецидивом / рефрактерною (лікуваною) ХЛЛ / ЛЗН, які раніше не отримували лікування (початкове лікування) і раніше отримували лікування. У протоколі U2 ублітуксимаб - це нове глікоінженерне моноклональне анти-CD20 антитіло, яке націлене на унікальний епітоп антигену CD20 на зрілі лімфоцити групи В. Ukoniq - пероральний інгібітор PI3Kδ одного разу на день, інгібітор PI3Kδ нового покоління, який унікально інгібує CK1-ε, що може дозволити йому подолати деякі проблеми толерантності, пов’язані з інгібітором PI3Kδ першого покоління.

У лютому 2021 року Ukoniq (умбралісіб, таблетки по 200 мг) отримав прискорене схвалення від FDA США для лікування: (1) Пацієнтів, які отримали принаймні один тип рецидиву або рефрактерної лімфоми крайової зони (MZL) на основі анти-CD20 режим (2) Дорослі пацієнти з рецидивом або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ФЛ), які отримували принаймні 3 системні терапії. Що стосується ліків, рекомендована доза Ukoniq становить 800 мг (4 таблетки), що приймається один раз на день всередину під час їжі.

Варто згадати, що Ukoniq - це перша і єдина пероральна, один раз на день, фосфоїнозитид-3-кіназа δ (PI3K-δ) та казеїнкіназа 1, схвалена для лікування рецидивів / рефрактерних MZL та FL. -ε (CK1-ε) подвійний інгібітор.

U2 BLA базується на позитивних результатах глобального дослідження III фази UNITY-CLL. Випробування проводили у пацієнтів із раніше нелікованим (початкове лікування) та рецидивом / рефрактерним (лікуваним) хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ). Він оцінив ефективність та безпечність режиму U2 та порівняв його з хлорубуцилом обінутузумабу +. Порівнювали схему (O + Chl). Випробування проводилось відповідно до угоди про спеціальну оцінку програм (SPA), досягнутої з FDA.

Детальні дані випробування були оприлюднені на щорічному засіданні Американського товариства гематологів (ASH) у грудні 2020 року. Результати показали, що випробування досягло первинної кінцевої точки: За оцінкою незалежного комітету з огляду (IRC), середнє спостереження 36,7 місяців, порівняно з групою лікування O + Chl, група лікування U2 мала статистично значуще виживання без прогресування захворювання (PFS) Значне покращення значущості (медіана PFS: 31,9 місяця проти 17,9 місяців; HR=0,546; p<>

Особливо варто зазначити, що поліпшення ПФС режиму U2 порівняно з режимом О + Хл було послідовним у всіх тестованих підгрупах, включаючи нещодавно пролікованих пацієнтів (медіана ПФС: 38,5 місяців проти 26,1 місяця, ЧСС=0,482 ) І пацієнти з рецидивом / рефрактерними захворюваннями (медіана ПФС: 19,5 місяців проти 12,9 місяців, ЧСС=0,601).

Крім того, загальний коефіцієнт відповіді (ORR) групи U2 був значно вищим, ніж у групи O + Chl (ORR: 83,3% проти 68,7%; p< 0,001).="" з="" точки="" зору="" безпеки,="" для="" групи="" u2,="" коли="" середній="" час="" впливу="" лікування="" становить="" 21="" місяць,="" тяжкість="" більшості="" побічних="" явищ="" (ае)="" становить="" 1="" або="" 2="" ступінь,="" і="" вона="" є="" відносно="" рівновагою="" між="" нещодавно="" пролікованими="" та="" пролікованими="">

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) - найпоширеніший тип лейкемії дорослих. За підрахунками, у 2020 році у всьому світі буде діагностовано 45 000 нових випадків ХЛЛ. Хоча симптоми та ознаки ХЛЛ можуть зникнути на деякий час після початкового лікування, хвороба вважається невиліковною, і багато пацієнтів потребуватимуть додаткового лікування через рецидив злоякісних клітин.

Ублітуксимаб - це новий тип глікоінженерних моноклональних антитіл проти CD20, які націлені на унікальний епітоп антигену CD20 на зрілих лімфоцитах групи В. Цей епітоп відрізняється від багатьох моноклональних антитіл до CD20, які зараз представлені на ринку, включаючи офатумумаб, окрелізумаб / ритуксимаб, обинутузумаб (GA101). В даний час ублітуксимаб перебуває у фазі III клінічної розробки для лікування ХЛЛ та розсіяного склерозу (РС).

Умбралісіб є інгібітором подвійної дії PI3Kδ і CK-1ε, що може дозволити йому подолати деякі проблеми толерантності, пов’язані з першим поколінням інгібіторів PI3Kδ. Фосфатидилінозитол-3-кіназа (PI3K) - це клас ферментів, що беруть участь у проліферації та виживанні клітин, диференціації клітин, внутрішньоклітинному транспорті та імунітеті та інших клітинних функціях. PI3K має чотири підтипи (α, β, δ та γ), серед яких δ-підтип сильно виражений у клітинах гемопоетичного походження та часто асоціюється з асоційованою з В-клітинами лімфомою.

Умбразиб має наномолярну ефективність для дельта-підтипу PI3K та має високу селективність щодо альфа-, бета- та гамма-підтипів. Умбралісіб також унікально інгібує казеїнкіназу 1-ε (CK1-ε), що може мати прямий протираковий ефект, а також може модулювати активність Т-клітин, пов’язану з опосередкованими імунітетом побічними явищами, що спостерігались у попередніх інгібіторах PI3K.

На сьогодні затверджені інгібітори PI3Kδ пов'язані з аутоімунно-опосередкованою токсичністю, такою як токсичність печінки, легенева токсичність та коліт. Порівняно із схваленими інгібіторами PI3K, специфічна різниця умбралісибу, його унікальний інгібуючий ефект на CK1-ε та його унікальна та запатентована хімічна структура можуть мати різні характеристики у класі інгібіторів PI3K.