Takeda Maribavir отримує пріоритетний огляд FDA США

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) нещодавно оголосила, що Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) прийняла нову заявку на ліки (NDA) для противірусного препарату марибавір (TAK-620) та надала пріоритетний огляд, який використовується при трансплантації твердих органів (SOT) ). Або реципієнти трансплантатів гемопоетичних клітин (HCT) для лікування тугоплавких, з або без резистентності до наркотиків (R / R) цитомегаловірусної (CMV) інфекції. У разі схвалення марибавір буде першим і єдиним препаратом, який застосовується у реципієнтів трансплантатів для лікування R / R CMV-інфекції після трансплантації.

CMV - це ДНК-вірус підродини β-герпесвірусу з високим ступенем видової специфічності. Люди є єдиним господарем цитомегаловірусу людини (HCMV). CMV - це поширений вірус, яким можна заразити людей різного віку. До 40 років більше половини дорослих заразилися ЦМВ, і більшість із них не має симптомів та ознак. Однак у людей з ослабленим імунітетом (включаючи реципієнтів трансплантатів органів або стовбурових клітин) ЦМВ-інфекція є серйозним клінічним ускладненням, яке може призвести до інвазійних тканинних захворювань і в кінцевому підсумку призвести до летального результату. Існуючі противірусні терапії можуть бути використані для лікування ЦМВ, але ці терапії можуть бути обмеженими у застосуванні через побічні ефекти та / або стійкість до лікарських засобів.

Марібавір - це перорально біодоступна антицитомегаловірусна сполука (ЦМВ). В даний час це єдиний препарат у фазі 3 клінічного розвитку, що застосовується при трансплантації твердих органів (SOT) або трансплантації гемопоетичних клітин (HCT) для лікування антивірусних препаратів після трансплантації для пацієнтів з ЦМВ-інфекцією / захворюванням. Марибавір є єдиним противірусним препаратом ЦМВ, який націлений та інгібує протеїнкіназу UL97 та її природний субстрат. Поточне управління ЦМВ пов'язане зі складними компромісами, включаючи управління токсичністю та кліренсом вірусемії. У разі схвалення марибавір може переосмислити лікування тугоплавкого ЦМВ після трансплантації, незалежно від резистентності.

maribavir NDA базується на основному дослідженні фази 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), основні результати якого були оголошені на Конференції з трансплантації та клітинної терапії (TCT) 2021 року в лютому цього року, а результати аналізу підгруп були опубліковано в березні цього року в 2021 р. Оголошено на 47-й щорічній зустрічі Європейського товариства з трансплантації крові та мозку (EBMT). Основні результати показують, що марибавір має вищу ефективність у порівнянні зі звичайною противірусною терапією (ІАТ), досягаючи первинних та ключових вторинних кінцевих точок дослідження. Крім того, марибавір має меншу токсичність, пов’язану з лікуванням, порівняно із звичайними противірусними методами лікування. Результати підгрупового аналізу підтверджують результативність у всій рандомізованій сукупності.

Обі Уме, доктор медичних наук, віце-президент Takeda та керівник глобального проекту з марибавіру, сказав: «ЦМВ є однією з найпоширеніших вірусних інфекцій у реципієнтів трансплантатів. В даний час можливості противірусного лікування обмежені. Лікарі повинні бути обережними щодо видалення вірусу та лікування побічних ефектів. Баланс, який може вплинути на догляд за пацієнтом та результати трансплантації. Прийняття FDA NDA є важливою віхою для просування марибавіру вперед. У разі схвалення марибавір може змінити ландшафт лікування після трансплантації ЦМВ."

молекулярна структура марибавіру

Дослідження TAK-620-303 проводиться на реципієнтах з рефрактерною трансплантацією із зараженням / захворюваннями цитомегаловірусної (CMV) лікарської резистентності (R / R) та антивірусний препарат TAK-620 (марибавір). ) І звичайні противірусні препарати (лікування, призначене дослідником [IAT], поєднання одного або декількох з наступних препаратів: ганцикловір [ганцикловір], валганцикловір [валганцикловір], фоскарнет [фоскарнет], західний дофовір [цидофовір]) порівнювали . Первинною кінцевою точкою дослідження є показник кліренсу вірусу ЦМВ, підтверджений на 8-му тижні лікування (кінець періоду лікування), а ключовою вторинною кінцевою точкою є рівень кліренсу ЦМВ та контроль симптомів, що підтримується до 16-го тижня.

Результати дослідження з усієї популяції досліджень показали, що марибавір перевершував звичайну противірусну терапію за рівнем кліренсу вірусу ЦМВ на 8-му тижні дослідження. Зокрема: на восьмому тижні дослідження серед реципієнтів трансплантатів, які отримували противірусну терапію, із або без резистентності до наркотиків (R / R), хвороби / інфекції CMV, частка пацієнтів, які досягли підтвердженого кліренсу вірусу CMV, Група лікування марибавіром (55,7%, n=131/235) був більш ніж удвічі більшим за звичайну групу лікування (23,9%, n=28/117) (скоригована різниця [95% ДІ]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Дані аналізу підгрупи показали, що серед реципієнтів трансплантатів, які підтвердили стійкість до генотипу CMV на початковому обстеженні, частка пацієнтів, які досягли підтвердженого кліренсу вірусу CMV на 8-му тижні дослідження (в кінці періоду лікування ), які отримували марибавір. Група (62,8%, 76/121) була в 3 рази більше, ніж група лікування IAT (20,3%, 14/69) (скоригована різниця [95% ДІ]: 44,1% [31,3, 56,9]).

У цьому дослідженні реципієнти трансплантатів, які отримували марибавір, продемонстрували меншу частоту токсичних наслідків, пов’язаних із лікуванням, що є загальним явищем у звичайній противірусної терапії. Зокрема, реципієнти трансплантатів, які отримували марибавір, мали меншу частоту нейтропенії, пов’язаної з лікуванням, у порівнянні з реципієнтами трансплантатів, які отримували валганцикловір / ганцикловір (1,7% [4/234] проти 25% [14/56]), порівняно з реципієнтами, які отримували трансплантат фоскарнетом. , частота гострого пошкодження нирок, пов’язаного з лікуванням, нижча (1,7% [4/234] проти 19,1 [9/47]). Частота побічних явищ (TEAE) під час будь-якого рівня лікування у групі, яка отримувала марибавір, та у групі звичайного лікування становила 97,4% (228/234) та 91,4% (106/116), відповідно. Найбільш поширеними TEAE у групі марибавіру були дисгевзія (35,9%, 84/234), нудота (8,5%, 20/234) та блювота (7,7%). Частота TEAE у групі марибавіру та у звичайній групі лікування, яка призвела до припинення досліджуваного препарату, відповідно становила 13,2% (31/234) та 31,9% (37/116). Зафіксовано 2 смертельні випадки внаслідок серйозних TEAE, пов’язаних із лікуванням (по 1 у кожній групі лікування).

Цитомегаловірус (ЦМВ) - це бета-вірус герпесу, який зазвичай заражає людей; У 40% -100% дорослого населення є серологічні дані про попередню інфекцію. ЦМВ, як правило, є прихованим і безсимптомним в організмі, але може реактивуватися під час імуносупресії. У осіб з порушеною імунною системою можуть розвинутися серйозні захворювання, включаючи пацієнтів, які отримують імунодепресанти, пов'язані з різними трансплантаціями, такими як трансплантація гемопоетичних клітин (HCT) або трансплантація твердих органів (SOT). Серед приблизно 200 000 трансплантацій дорослих щороку, ЦМВ є однією з найпоширеніших вірусних інфекцій у реципієнтів. Розрахункова частота випадків у реципієнтів трансплантації СОТ становить 16-56%, а у реципієнтів трансплантатів HCT - 30-70%. У реципієнтів трансплантації реактивація ЦМВ може призвести до серйозних наслідків, включаючи втрату трансплантованих органів, і в крайньому випадку це може призвести до летального результату. Існуючі методи лікування ЦМВ-інфекції після трансплантації можуть мати серйозні побічні ефекти, вимагати корекції дози або не в змозі адекватно пригнічувати реплікацію вірусу. Крім того, існуюча терапія може вимагати або продовжувати госпіталізацію через введення.

Марібавір належить до класу препаратів, що називаються нуклеозидами бензимідазолу, які можуть націлюватись на інгібування протеїнкінази UL97 ЦМВ, тим самим потенційно впливаючи на кілька ключових процесів реплікації ЦМВ, включаючи реплікацію ДНК вірусу, експресію вірусного гена, інкапсидацію та зріле покриття. з ядра зараженої клітини.

Марібавір - це пероральна біодоступна противірусна терапія, яка зараз перебуває на етапі клінічної розробки III фази, оцінюючи трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) або тверді органи, які супроводжуються CMV-інфекцією і стійкі або нестійкі до сучасних стандартних терапевтичних препаратів CMV Терапевтичний потенціал у трансплантації ( Одержувачів. В даний час марибавір не схвалений жодною країною. У Сполучених Штатах та Європейському Союзі марибавір отримав призначення сировинного препарату (ODD) для лікування клінічно важкої віремії ЦМВ у групах пацієнтів із високим ризиком та для лікування хвороби ЦМВ у пацієнтів з ослабленим імунітетом. У Сполучених Штатах марибавір також отримав проривний препарат (BTD) для реципієнтів трансплантатів для лікування CMV-інфекцій, стійких або резистентних до попередньої терапії. У Китаї марибавір отримав передбачувану ліцензію на проведення клінічних випробувань у квітні 2020 р., А показаннями до його розвитку є: для лікування ЦМВ-інфекцій або захворювань.