Takeda Марібавір Фаза 3 Клінічний успіх

Takeda нещодавно оголосила про останні дані фази 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) на конференції з трансплантації та клітинної терапії (TCT) 2021 року. Дослідження проводиться в трансплантації реципієнтів вогнетривкої, з або без лікарської стійкості (R / R) цитомегаловірус (CMV) інфекції / захворювання. Противірусний препарат ТАК-620 (марібавір) буде вивчатися спільно зі звичайними противірусними препаратами. Вірусні препарати (лікування, зазначені дослідниками [IAT], комбінація одного або декількох з наступних препаратів:Ганчічлоуір, вальганцікловір, фоскарен, сидофовір) порівнювалися. Основною кінцевою точкою дослідження є швидкість кліренсу CMV viremia, підтверджена на 8-му тижні лікування (кінець періоду лікування), а ключовою вторинною кінцевою точкою є швидкість очищення CMV та контроль симптомів, що підтримується до 16-го тижня.

Результати показують, що марібавір має чудову ефективність у порівнянні зі звичайною противірусною терапією (IAT), досягаючи первинної та ключової вторинної кінцевої точок дослідження. Крім того, марібавір має більш низьку токсичність, пов'язану з лікуванням, в порівнянні зі звичайними противірусними методами лікування.

CMV - це ДНК-вірус β герпесвірусу, з високим ступенем специфіки виду. Люди є єдиним господарем людського цитомегаловірусу (HCMV). CMV - це поширений вірус, який може заражати людей різного віку. До 40 років більше половини дорослих були заражені CMV, і більшість з них не мають симптомів або ознак. Однак у людей з ослабленим імунітетом (включаючи реципієнтів трансплантації органів або стовбурових клітин) інфекція CMV є серйозним клінічним ускладненням, яке може призвести до інвазивних захворювань тканин і в кінцевому підсумку смертельного результату. Існуючі противірусні терапії можуть бути використані для лікування CMV, але ці методи лікування можуть бути обмежені в їх застосуванні через побічні ефекти та / або лікарської стійкості.

Марібавір є усно біодоступним антицитомегаловірусним (CMV) з'єднанням. В даний час він є єдиним у фазі 3 клінічної розробки, що використовується при трансплантації твердих органів (СОТ) або трансплантації гемопоетичних клітин (HCT) для лікування пост-трансплантації Противірусні препарати для пацієнтів з інфекцією / хворобою CMV. У Китаї в квітні 2020 року Марібавір отримав ліцензію на клінічні випробування, а показання до його розробки: для лікування інфекції або захворювання цитомегаловірусу (CMV).

Обі Умех, доктор медичних наук, віце-президент Takeda та керівник глобального проекту Maribavir, сказав: «Ми раді результатам випробування SOLSTICE. Детальні результати, які були поділяні на засіданні TCT у 2021 році, є важливим розвитком для пацієнтів з трансплантацією з підвищеним ризиком ПМВ. Якщо не контролювати, інфекція / хвороба CMV може становити серйозні проблеми. Якщо марібавір буде схвалений, він має потенціал перевизначити лікування вогнетривкого ПМВ після трансплантації, незалежно від опору».

Основна кінцева точка: На 8-му тижні дослідження серед реципієнтів трансплантації, які отримали противірусну терапію від хвороби / інфекції R / R CMV, частка пацієнтів, які досягли підтвердженого кліренсу віремії CMV, була в групі лікування марібавіру (55,7%, n=131 /235) більш ніж удвічі перевищує звичайну групу лікування (23,9%, n=28/117) (95%CI: 32,8%, 22,8-42,7; p).<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Ключові вторинні кінцеві точки: Дані показують, що марібавір перевершує звичайні противірусні схеми наркотиків при очищенні віремії CMV і підтримці пов'язаного контролю симптомів до 16-го тижня. Аналіз ключових вторинних кінцевих точок (випадковий набір) показав, що серед реципієнтів трансплантації, які отримували лікування марібавіром, 18,7% (44/235) підтримували кліренс віреєм CMV та контроль симптомів на 16-му тижні дослідження, тоді як реципієнти трансплантації, які отримували звичайне лікування Серед них 10,3% (12/117) (p=0,013).

У цьому дослідженні одержувачі трансплантації, які лікувалися марібавіром, показали нижчу токсичність, пов'язану з лікуванням, які поширені в звичайній противірусної терапії. Зокрема, реципієнти трансплантації, які лікувалися марібавіром, мали нижчу захворюваність на нейтропенію, пов'язану з лікуванням, ніж реципієнти трансплантації, які лікувалися вальганцикловіром.Ганчічлоуір(1,7%[4/234] проти 25%[14/ 56]), порівняно з реципієнтами трансплантації, що лікуються, захворюваність на гостру травму нирок, пов'язану з лікуванням, нижча (1,7%[4/234] проти 19,1[9/47]). Захворюваність на несприятливі події (TEAE) під час будь-якого рівня лікування в групі Марібавір і звичайній групі лікування становить 97,4% (228/234) і 91,4% (106/116) відповідно. У групі марібавірів було 13,2% (31/234) і 31,9% (37/116) у звичайній групі лікування. Було 2 смерті через серйозні ТІ, пов'язані з лікуванням (по 1 в кожній групі лікування).

Франсіско М. Марті, доцент медицини Гарвардської медичної школи та доцент Бригама та жіночої лікарні, сказав: «Ми дуже раді, що випробування SOLSTICE досягли основної кінцевої точки. Марібавір порівнювали з наявними противірусними схемами лікування. Серед пацієнтів, які лікувалися марібавіром, більше половини пацієнтів змогли успішно лікувати інфекцію CMV протягом 8 тижнів, і в порівнянні з наявними на даний момент схемами противірусного лікування (valganciclovir/Ганчічлоуірі фосарнет, відповідно) У порівнянні з ), менше нейтропенії і гострої травми нирок. Ці нові висновки є великим прогресом у пошуку нових методів лікування цитомегаловірусу для реципієнтів трансплантації».

Цитомегаловірус (CMV) - вірус бета-герпесу, який зазвичай заражає людину; 40%-100% дорослого населення має серологічні дані про попередню інфекцію. Однак у людей з порушеною імунною системою можуть розвинутися серйозні захворювання, в тому числі у пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, пов'язані з різними трансплантаціями (включаючи КТ або СОТ). CMV, як правило, прихований і безсимптомний в організмі, але реактивується під час імуносупресії. Серед приблизно 200 000 дорослих трансплантацій щороку, CMV є однією з найпоширеніших вірусних інфекцій у реципієнтів трансплантації. Орієнтовна захворюваність на ГРВІ становить 16-56%, а захворюваність на кір становить 30-70%. Реактивація ПМВ може призвести до серйозних наслідків, включаючи втрату пересаджених органів, а в крайньому випадку це може привести до летального результату. Існуючі методи лікування інфекції CMV після трансплантації можуть проявляти токсичність, вимагати коригування дози, вимагати госпіталізації або не можуть адекватно пригнічувати вірусну реплікацію.

Марібавір належить до класу препаратів під назвою бензимідазол нуклеозиди, які можуть націлюватися на пригнічення білкової кінази UL97 CMV, тим самим потенційно впливаючи на кілька ключових процесів реплікації CMV, включаючи вірусну реплікацію ДНК, вірусну експресію генів, інкапсидацію та зріле покриття Оболонка втече від ядра інфікованої клітини.

Марібавір - це оральна противірусна терапія, яка в даний час знаходиться в III фазі клінічного розвитку, оцінюючи трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) або твердих органів, які супроводжуються інфекцією CMV і стійкі або вогнетривкі до сучасних стандартних терапевтичних препаратів CMV Терапевтичний потенціал у реципієнтів трансплантації (СОТ). В даний час марібавір не був схвалений жодною країною. У Сполучених Штатах та Європейському Союзі, Марібавір отримав позначення орфанних препаратів (ODD) для лікування клінічно важкої віреємії CMV у групах пацієнтів з високим ризиком та для лікування захворювання CMV у імунокомпрометуючих пацієнтів. У Сполучених Штатах, Марібавір також отримав прорив позначення наркотиків (BTD) для лікування інфекції CMV у одержувачів трансплантації.