Науковий під журнал: Перемогти стійкість до ліків та викорінити ракові клітини!

Рак молочної залози, вбивця здоров’я жінок номер один, посідає перше місце серед жінок у світі за рівнем захворюваності та смертності. Серед хворих на рак молочної залози близько 75% страждають від раку молочної залози, позитивного до естрогенних рецепторів альфа (ERα). На даний момент цей вид раку невиліковний. Навіть якщо ендокринна терапія була доступною для зменшення її рецидивів та смертності, все ще є деякі пухлинні клітини, які мають шанс вижити, що призводить до появи нової або набутої лікарської резистентності у первинної пухлини та індукує метастатичний рак.

В даний час лікування стійкого до ліків ERα-позитивного раку молочної залози залишається основною клінічною проблемою, і більшість пацієнтів з метастатичним раком рецидивують протягом 7 років. У той же час більшість її імунотерапії не увінчалися успіхом. Тому, за відсутності альтернативних методів лікування, метастатичний ERα-позитивний рак молочної залози все ще є незадоволеною медичною потребою.

Нещодавно дослідження клінічного лікування метастатичного ERα-позитивного раку молочної залози досягли значного нового прогресу. Дослідницька група з Університету Іллінойсу в Урбана-Шампейн опублікувала нове дослідження в галузі трансляційної медицини науки. Зв’язування рецепторів естрогену для посилення сигнального шляху a-UPR у ракових клітинах, тим самим гарантуючи, що протиракові препарати з більшою ймовірністю вбивають ракові клітини. Цей препарат може не тільки швидко усунути 95% -100% ракових клітин, але й запобігти розвитку ракових клітин у резистентності до препаратів та пригнічувати рецидив раку.

Перш за все, це дослідження провело тест in vitro на ErSO. Результати тестів показують, що ErSO може активувати очікувану розгорнуту реакцію білка (a-UPR) in vitro та індукувати швидкий та селективний некроз ERα-позитивних клітин раку молочної залози.

Згодом дослідники провели експерименти in vivo на ErSO у кількох доклінічних ортотопічних та метастатичних моделях мишей, які несуть ксенотрансплантати різних клітинних ліній раку молочної залози людини або пухлин молочної залози, отриманих пацієнтами. Результати тестів показують, що ErSO має значний вплив на великі пухлини (~ 300-400 мм3). ErSO вводять один раз на день (перорально, 40 мг/кг, протягом 21 дня). Швидкість зменшення пухлини у всіх випадках перевищує 90%, і 6 мишей Чотири з них не мали виявлених пухлин. Дослідження зі змінною дозою показали, що при застосуванні ErSO раз на тиждень внутрішньовенно або перорально при найвищій дозі пухлина повністю регресувала.

Дослідники також перевірили здатність ErSO індукувати регресію мутантних пухлин ERα. Вони використовували люциферазу для трансфекції клітин раку молочної залози T47D та MCF-7, що містять мутації Y537S або D538G у мишей, і поділили мишей на чотири моделі TYS-, TDG-, MYS- та MDG-4. Після 7-14 днів досліджень вичерпні дані чотирьох моделей пухлинних мишей з ксенотрансплантатом показали, що 38 з 39 пухлин регресували до більш ніж 95%, а 18 з них регресували до невизначеного рівня.

Далі дослідники оцінили, чи ErSO викликав тривалу реакцію в моделі TYS-миші. Результати тесту показали, що протягом 6 місяців після припинення лікування ErSO жодна з мишей не мала рецидиву пухлини. Після того, як миші отримали неоптимальну дозу ErSO, пухлини показали майже повну регресію, тоді як відрослі пухлини були ще повністю чутливими до другого циклу лікування ErSO. 16 із 17 рецидивуючих пухлин усуваються більш ніж у 95%. Одинадцять зникли, і їх неможливо виявити.

Для оцінки ефективності ErSO щодо гетерогенних, мутантних пухлин молочної залози ERα людини, дослідники використовували незалежну від гормонів модель PDX під назвою ST941/HI. Модель PDX несе мутацію ERαY537S і є низькоекспресуючою ERα-позитивною пухлиною. Після 14 днів перорального лікування ErSO всі пухлини ST941/HI зникли, і 6 з 10 мишей не виявили рецидиву пухлини навіть через 30 днів після припинення лікування.

Оскільки пухлини, які поширилися на інші частини тіла, є причиною смерті більшості хворих на рак молочної залози, це дослідження також досліджувало здатність ErSO викорінювати пухлини у великих метастатичних місцях. Дослідники спостерігали у миші з обширними метастазами в легенях, спричиненими ін’єкцією хвостової вени, пероральним введенням ErSO щодня, лікуванням протягом 7 днів, пухлина у мишей повністю стихала і через 4 місяці рецидиву не було. У той же час, лікування ErSO також повністю усунуло великі метастатичні кістки та черепні пухлини двох мишей-ксенотрансплантатів, що вводили хвостову вену. Це показує, що терапія ErSO може значно зменшити тягар метастатичного раку.

У цьому дослідженні новий маломолекулярний препарат ErSO може не тільки індукувати регресію пухлини, запобігти рецидиву раку та метастазуванню, але й гальмувати появу резистентності до пухлинних препаратів. У цьому дослідженні у більш ніж 100 мишей, які отримували ErSO, дослідники не спостерігали пухлин, стійких до ErSO. Навіть якщо є рецидив, пухлина все ще повністю чутлива до повторного лікування ErSO. У порівнянні з інгібіторами протиракової терапії, невеликі молекули ErSO можуть викликати регресію пухлини молочної залози шляхом надмірної активації шляхів захисту пухлинних клітин, що можна охарактеризувати як абсолютно нову протиракову стратегію, яка забезпечить нову перспективу дослідження раку з відомими цілями . .