Дослідники розробили нове покоління інгібіторів BCR-ABL-кінази, які долають стійкість до іматинібу

Лю Цинсонг, науковий співробітник Інституту охорони здоров’я та медичних технологій Науково-дослідного інституту Хефей Китайської академії наук, досяг нового прогресу в лікуванні хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) та розробив нове покоління інгібіторів кінази BRC-ABL, здатних подолання множинних мутацій резистентності іматинібу CHMFL-48, відповідні результати досліджень були опубліковані в Інтернеті в European Journal of Pharmacology.

Хронічний мієлолейкоз - це злоякісна пухлина гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку, на яку припадає близько 15% нових лейкозів у дорослих. Злитий ген BCR-ABL є головним фактором, що призводить до ХМЛ, тому його широко вивчали як лікарську мішень. Як перший інгібітор BCR-ABL, схвалений для продажу, іматиніб успішно застосовується при лікуванні ХМЛ першої лінії. Однак дослідження показали, що при тривалому прийомі ліків неминуче буде другий раз через ціль у клініці. Стійкість до наркотиків, спричинена мутаціями. Хоча препарати другого ряду, такі як дазатиніб, можуть подолати деякі мутації стійкості, вони не можуть подолати мутацію T315I у воротаря BCR-ABL. Хоча препарат панатинібу третього ряду може подолати мутацію T315I, він збільшує ризик венозної тромбоемболії, артеріальної гіпертензії та важкої артеріальної оклюзії, обмежуючи його клінічне застосування. Отже, розвиток інгібітора BCR-ABL, який може подолати множинні мутації стійкості іматинібу та має високу безпеку, має важливе клінічне значення.

Дослідники застосували автоматизовану конструкцію ліків та розробили високоактивну малу молекулу CHMFL-48 шляхом оптимізації структури. Дослідження на рівні білка та клітин показали, що CHMFL-48 може ефективно інгібувати BCR-ABL (wt) кіназу дикого типу та низку стійких до іматинібу мутацій, включаючи T315I, F317L, E255K, Y253F та M351T. При виявленні сигнальних шляхів дикого типу BCR-ABL та BCR-ABL мутантних клітин було встановлено, що CHMFL-48 може суттєво інгібувати автофосфорилювання BCR-ABL та його подальших сигнальних шляхів, таких як STAT5 та CRKL; і блокують клітинний цикл у фазі G0-G1 індукується апоптоз клітин. Фармакодинамічні експерименти in vivo показують, що CHMFL-48 може суттєво пригнічувати ріст підшкірних трансплантованих пухлин миші, сконструйованих клітинами K562, у дозі 25 мг / кг / добу, а швидкість інгібування пухлини (TGI) може досягати 100%. Модель миші, побудована за допомогою клітин BaF3 p210-T315I, також показала хороший протипухлинний ефект. У дозі 100 мг / кг / добу швидкість інгібування пухлини може досягати 48%.