Клінічний ефект фази 3 pfizer Abrocitinib примітний: очікується, що він буде схвалений для маркетингу в квітні!

Pfizer нещодавно оголосила, що повні результати дослідження фази 3 JADE COMPARE (NCT03720470) з оцінки інгібітору jak1 середнього ступеня в лікуванні середнього та важкого атопічного дерматиту (AD) були опубліковані в міжнародному медичному журналі New England Medicine Magazine (NEJM). Дослідження проводилося у дорослих пацієнтів з середнім і важким ад, які отримували фонову актуальну терапію і оцінювали ефективність і безпеку двох доз аброцитинібу (100 мг і 200 мг) і плацебо. Дослідження також включало позитивну групу контролю за наркотиками. Пацієнти цієї групи отримували підшкірні ін'єкції Дюпіксент (дупіділумаб). Результати показали, що обидві дози аброцитинібу досягли спільної первинної кінцевої точки. Результати дослідження детально описані в: Аброцитиніб проти Плацебо або Дупілумаб для атопічного дерматиту.

В даний час застосування нового препарату (NDA) для аброцитинібу (100 мг, 200 мг) для лікування пацієнтів від середнього до важкого віку у віці ≥12 років проходить пріоритетний огляд FDA США, і результат огляду, як очікується, буде отриманий у квітні 2021 року. Крім того, заявка на авторизацію маркетингу (MAA) abrocitinib в тій же групі пацієнтів також розглядається Європейським агентством з лікарських засобів (EMA), і результати огляду, як очікується, будуть отримані в другій половині 2021 року.

Аброцитиніб - це усна невелика молекула, яка може вибірково пригнічувати Янус кіназу 1 (JAK1). Вважається, що інгібування JAK1 регулює різноманітні цитокіни, що беруть участь у патофізіологічному процесі атопічного дерматиту (АД), включаючи інтерлейкін (IL)-4, IL-13, IL-31, IL-22 і тимік-стромальний лімфоцит виробництва вегетаріанський (TSLP). У Сполучених Штатах, FDA надало abrocitinib Прорив призначення наркотиків (BTD) для лікування від помірного до важкого AD в лютому 2018 року.

Атопічний дерматит (АД) - це хронічне захворювання шкіри, що характеризується запаленням шкіри і дефектами бар'єрів шкіри. Він характеризується еритемою шкіри, свербінням, формуванням затвердіння / папули, ексудуванням / ломом. Хвороба є серйозним, непередбачуваним і зазвичай виснажливим шкірного захворювання, яке буде мати значний вплив на повсякденне життя пацієнтів і їх сімей. AD є одним з найбільш поширених, хронічних і рецидивуючих дитячих шкірних захворювань, що зачіпають до 10% дорослих і до 20% дітей у всьому світі. Багато пацієнтів від середнього до важкого віку мають погано контрольовані умови і вимагають додаткових варіантів лікування, щоб полегшити симптоми, які є найбільш важливими для них.

У декількох клінічних випробуваннях аброцитиніб має сильний ефект у полегшенні симптомів і ознак АД, включаючи швидке полегшення свербіння. У разі схвалення аброцитиніб внесе суттєві зміни в реальну клінічну практику.

Молекулярна структура аброцитинібу (джерело зображення: medchemexpress.cn)

Нормативна заявка на аброцитиніб базується на даних надійного глобального проекту клінічного розвитку Фази 3 JADE. У цьому проекті в порівнянні з плацебо аброцитиніб показав статистичну перевагу в видаленні ураження шкіри, діапазоні захворювань і тяжкості, а симптоми свербіння також швидко покращилися (вже на другому тижні). Абромавичум також показав послідовну безпеку в випробуваннях і в цілому добре переноситься. Подання включає наступні результати досліджень у проекті глобального розвитку Abrocitinib JADE:

— JADE MONO-1 і JADE MONO-2: Ці два дослідження оцінювали ефективність і безпеку двох доз (100 мг і 200 мг, один раз на день) аброцитинібу і плацебо.

--JADE COMPARE: Це дослідження оцінило ефективність і безпеку двох доз (100 мг і 200 мг, один раз на день) аброцитинібу і плацебо у пацієнтів, які отримують фонову терапію. Дослідження також включало позитивну контрольну групу, яка отримувала підшкірні ін'єкції біологічної терапії дупіділумаб і порівнювалася з плацебо.

JADE COMPARE - це рандомізоване, подвійне сліпе, подвійне манекенне, плацебо-контрольоване, паралельна група, багатоцентровий етап 3 дослідження. Зараховані пацієнти є середніми та важкими пацієнтами з АД, які отримують фонову актуальну терапію. Оцінено дві дози аброцитинібу. (100 мг, 200 мг, один раз на добу, перорально), позитивний контрольний препарат дупіділумаб (300 мг, базова доза завантаження 600 мг, раз на 2 тижні, підшкірна ін'єкція), ефективність плацебо та безпека, всі пацієнти отримували актуальну терапію. У дослідженні 838 пацієнтів були випадковим чином розділені на групи в співвідношенні 2:2:2:1: (1) 226 пацієнтів були призначені до групи аброцитинібу (200 мг); (2) до групи аброцитинібу (100 мг) було призначено 238 пацієнтів; ( 3) до групи дюпілумаб було відсвоїти 243 пацієнти; (4) 131 пацієнт був призначений до групи плацебо.

Загальними основними кінцевими точками дослідження є: (1) Відповідь дослідника глобальної оцінки (IGA) на 12-му тижні лікування, визначена як IGA (діапазон балів: 0-4) з оцінкою 0 (повне видалення ураження шкіри) або 1 (ураження шкіри Майже повністю очищена) і поліпшена на ≥2 бали в порівнянні з базовим виявленням; (2) Екзема області та індекс тяжкості -75 (EASI-75) відповідь на 12-му тижні лікування, визначається як EASI (діапазон оцінки: 0-72) ) Оцінка покращується на ≥75% у порівнянні з базовим виявленням. Ключові вторинні кінцеві точки включають: відповідь свербіжу на другому тижні лікування, визначена як числова рейтингова шкала свербіжу (PP-NRS, діапазон балів: 0-10) оцінка покращилася на ≥4 бали в порівнянні з базовим обстеженням, на 16-му тижні лікування відповіді IGA і відповіді EASI в той час. Відносне полегшення свербіння аброцитинібу було лише формально порівняне з дюпілумабом на другому тижні.

Дослідження досягло спільної первинної кінцевої точки на 12 тижні: частка пацієнтів з обома дозами аброцитинібу в кожній кінцевій точці первинної ефективності була кращою, ніж плацебо. На 16 тижні обидві дози аброцитинібу були кращими, ніж плацебо. У 12-му і 16-му тижні активний контрольний препарат дюпільумаб був кращим, ніж плацебо в кінцевій точці первинної ефективності.

Конкретні дані первинної кінцевої точки: (1) У групі аброцитинібу 200 мг, 100 мг аброцитиніб групи, dupilumab групи, і плацебо групи, 48,4%, 36,6%, 36,5%, і 14,0% пацієнтів спостерігали IGA відповідь на тиждень 12 (2 Доза аброцитинібу в порівнянні з плацебо, р<0.001), 70.3%,="" 58.7%,="" 58.1%,="" 27.1%="" of="" the="" patients="" observed="" easi-75="" response="" at="" week="" 12="" (2="" doses="" of="" abrocitinib="" compared="" with="" placebo,="" p=""><>

З точки зору ключових вторинних кінцевих точок, доза 200 мг (а не доза 100 мг) аброктинібу була кращою, ніж дюпілумаб з точки зору відповіді свербіжу на другому тижні. У більшості інших ключових вторинних порівнянь кінцевої точки на 16 тижні не було значної різниці між двома дозами аброцитинібу і дюпілумабу. Захворюваність на нудоту в групі аброцитинібу 200 мг і аброцитиніб 100 мг становить 11,1% і 4,2% відповідно, а захворюваність акне становить 6,6% і 2,9% відповідно.

Висновок: У цьому випробуванні ознаки і симптоми середнього або важкого атопічного дерматиту були значно зменшені в порівнянні з плацебо в дозі 200 мг або 100 мг аброцитинібу один раз на день протягом 12-го і 16-го тижнів лікування. З точки зору реакції свербіжу на другому тижні аброктиніб в дозі 200 мг (а не доза 100 мг) був краще, ніж дюпілумаб. У більшості інших ключових вторинних порівнянь кінцевої точки на 16 тижні не було значної різниці між двома дозами аброцитинібу і дюпілумабу.