Клінічна фаза 3 фази тофацитинібу Pfizer зменшує смертність у госпіталізованих пацієнтів з пневмонією COVID-19

Нещодавно результати клінічного випробування 3 фази STOP-COVID (NCT04469114), що оцінює пероральний інгібітор JAKтофацитинібпри лікуванні госпіталізованих пацієнтів з пневмонією COVID-19 були опубліковані в міжнародному медичному журналі New England Journal of Medicine (NEJM). Результати показують, що порівняно з плацебо, тофацитиніб може значно зменшити ризик смерті або дихальної недостатності у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Стаття докладно описана у: Тофацитиніб у пацієнтів, госпіталізованих з пневмонією Covid-19.

STOP-COVID-це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, паралельно розроблене клінічне дослідження Фази 3, проведене у госпіталізованих дорослих пацієнтів з пневмонією COVID-19, які не отримували неінвазивну або інвазивну вентиляцію легенів, та має на меті оцінити ефективність та безпеку тинібу щодо плацебо. У дослідженні ці пацієнти були випадково розподілені у співвідношенні 1: 1 і отримували тофацитиніб (10 мг перорально 2 рази на день) або плацебо (перорально 2 рази на день) протягом 14 днів або до виписки. Обидві групи пацієнтів отримували стандартну допомогу одночасно.

тофацитинібмеханізм дії: інгібування JAK (зображення з документа PMID: 24883332)

Основними показниками результатів дослідження є: використання 8-бальної послідовної шкали для оцінки (оцінка: 1-8, чим нижча оцінка вказує на гірший стан), частота смерті або дихальної недостатності протягом 28 днів. Дослідження також оцінило смертність та безпеку від усіх причин. За 8-бальною шкалою замовлення: 1 бал (смерть), 2 бали (госпіталізація з використанням інвазивної ШВЛ або ЕКМО), 3 бали (госпіталізація з використанням неінвазивної вентиляції або кисневого обладнання з високим потоком), 4 бали (госпіталізація, потребує кисневої добавки), 5 балів (госпіталізація, киснева добавка не потрібна-безперервна медична допомога [пов’язана з COVID-19 чи іншою]), 6 балів (госпіталізація, киснева добавка не потрібна-безперервна медична допомога більше не потрібна), 7 балів (Відсутність госпіталізації, обмежена діяльність та/або доповнення киснем до сім’ї), 8 балів (без госпіталізації, необмежена кількість заходів).

У ході дослідження 289 пацієнтів були зараховані до 15 клінічних центрів у Бразилії. В цілому під час госпіталізації 89,3% пацієнтів отримували глюкокортикоїдну терапію. До 28 дня сукупна частота смертей або дихальної недостатності у групі тофацитинібу та групі плацебо становила 18,1% та 29,0% (RR=0,63; 95% ДІ: 0,41-0,97; p=0,04). У групі тофацитинібу та групі плацебо 2,8% та 5,5% пацієнтів померли з будь-якої причини протягом 28 днів (ЧСС=0,49; 95% ДІ: 0,15-1,63). У порівнянні з групою плацебо, ймовірністьтофацитинібгрупа з гіршим показником за 8-бальною порядковою шкалою становила 0,60 (95% ДІ: 0,36-1,00) на 14-й день та 0,54 (95% ДІ) на 28-й день: 0,27-1,06). Серйозні побічні ефекти мали місце у 20 пацієнтів (14,1%) у групі тофацитинібу та 17 пацієнтів (12,0%) у групі плацебо.

Висновок: Серед дорослих пацієнтів з пневмонією COVID-19 група тофацитинібу має менший ризик смерті або/дихальної недостатності протягом 28 днів порівняно з групою плацебо.

Результати клінічних випробувань STOP-COVID (джерело зображення: NEJM)

Важкі прояви нової коронавірусної інфекції (SARS-CoV-2) обумовлені типом цитокінової бурі з інтерлейкіном-6 (IL-6), фактором некрозу пухлини альфа (TNF-α) та іншими цитокінами. . Тофацитиніб є пероральним селективним інгібітором кінази 1 і 3 Януса (JAK1/JAK3) з функціональною вибірковістю щодо JAK2. Тофацитиніб може блокувати внутрішньоклітинний шлях трансдукції після того, як цитокін зв’язується з його рецептором, тому він не викликає клітинну відповідь, але опосередковано пригнічує вироблення цитокіну. Тофацитиніб також регулює ефекти інтерферону та ІЛ-6, зменшуючи вивільнення цитокінів з Т-клітин-помічників типу 1 та 17, що пов’язано з патогенезом гострого респіраторного дистрес-синдрому. Тому роль тофацитинібу у кількох ключових шляхах запального каскаду може покращити прогресуюче запальне ураження легенів пацієнтів, госпіталізованих COVID-19.

тофацитинібє активним фармацевтичним інгредієнтом орального протизапального препарату Pfizer&№39; Xeljanz. Xeljanz був схвалений для маркетингу в США у 2012 році і на сьогоднішній день був схвалений за 4 терапевтичними показаннями: ревматоїдний артрит (РА, дорослий), псоріатичний артрит (ПСА, дорослий), виразковий коліт (ЮК, дорослий), ювенільний ідіопатичний артрит з активний поліартрит (pcJIA, ≥2 роки). Тофацитиніб не був схвалений або дозволений для лікування пацієнтів з COVID-19.

Варто згадати, що FDA США нещодавно розширило дозвіл на екстрене використання (EUA) перорального інгібітора JAK Eli Lilly/Incyte Olumiant (баритиніб), що дозволяє комбінувати або не використовувати в комбінації з ремдезивіром (ремдезивіром) для лікування COVID -19 госпіталізованих пацієнтів, в той час як EUA раніше обмежувався комбінацією з ремдезивіром.

У листопаді 2020 року FDA США надало Olumiant EUA: Поєднати Olumiant з Veklury (ремдезивір) для підозрюваної або лабораторно підтвердженої нової коронавірусної пневмонії (COVID-19), кисневої добавки/неінвазивної або неінвазивної інвазивної ШВЛ/екстракорпоральної мембранної оксигенації (ECMO ), госпіталізовані дорослі та педіатричні пацієнти віком ≥ 2 років. Рекомендована доза EUA: Olumiant - 4 мг 1 раз на день протягом 14 днів або до виписки.

FDA розширило Olumiant EUA на основі даних фази 3 дослідження COV-BARRIER (NCT04421027) для лікування госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Результати дослідження були оголошені в квітні цього року. Дані показали, що до 28 дня, хоча дослідження не відповідало первинному кінцевому результату, у порівнянні зі стандартною медичною допомогою + плацебо (SoC, включаючи кортикостероїди та ремдезивір), стандартна допомога Olumiant + буде ризиком смерті було зменшено на 39% (р=0,0018).