FDA, інгібітор ALK третього покоління Лорбрена, схвалений FDA США для розширення своїх показань!

Pfizer нещодавно повідомив, що Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) схвалила додаткову нову заявку на препарат (sNDA) для цільового протипухлинного препарату Lorbrena (лорлатиніб) для розширення показань: для лікування першої лінії анапластичної лімфоми Дорослі пацієнти з АЛК -позитивний метастатичний недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ). SNDA було затверджено в рамках пілотної програми FDA' огляду онкології в режимі реального часу (RTOR), і це затвердження також трансформувало прискорене затвердження в 2018 році в повне схвалення.

Lorbrena - це інгібітор ALK третього покоління, спеціально розроблений для інгібування найпоширеніших мутацій пухлини, що обумовлює стійкість до діючих препаратів, та для вирішення проблеми метастазування мозку в найпоширенішому місці прогресування ALK-позитивного захворювання на НДКРЛ. Серед ALK-позитивних хворих на рак легенів до 40% мають метастази в мозок на момент початкового діагнозу.

Це розширене затвердження показань базується на даних ключового дослідження фази 3 CROWN. Це спільне дослідження, яке оцінило ефективність та безпеку двох протипухлинних препаратів, спрямованих на АЛК, Lorbrena та Xalkori (кризотиніб, кризотиніб) при першому ряді лікування розширеного НЗКЛ АЛК +. Дані показують, що порівняно з Xalkori, лікування Лорбреною значно знижує ризик прогресування захворювання або смерті на 72% (HR=0,28, p< 0,001),="" а="" рівень="" внутрішньочерепної="" ремісії="" значно="" покращується="" (об'єктивна="" норма="" ремісії="" orr:="" 82%="" проти="" 23%;="" частота="" повної="" відповіді="" (cr:="" 71%="" проти="" 8%),="" тривалість="" внутрішньочерепної="" відповіді="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" місяців,="" частка="" пацієнтів="" була="" значно="" вищою="" (79%="" проти="">

Препарати, що керуються біомаркерами, покращили прогноз хворих на ALK-позитивний НДКРЛ, але все ще потрібні інноваційні методи лікування, щоб затримати прогресування захворювання. Результати дослідження CROWN показують, що Lorbrena може стати першим варіантом лікування для зміни клінічної практики ALK-позитивного НДКРЛ. Відповідні дані були опубліковані у найкращому міжнародному медичному журналі" New England Journal of Medicine" (NEJM). Див .: Лорлатиніб першої лінії або кризотиніб при прогресивному ALK-позитивному раку легенів.

Рак легенів є першою причиною смертності від раку у всьому світі. На НМРЛ припадає приблизно 80-85% раку легенів. На ALK-позитивні пухлини припадає близько 3-5% випадків НМРЛ. До того, як були розпочаті цілеспрямовані терапії та імунотерапія, 5-річна виживаність для пацієнтів із запущеним НДКРЛ становила лише 5%.

Xalkori - перший у світі препарат, націлений на ALK, випущений Pfizer. Цей препарат є першим поколінням інгібітора тирозинкінази анапластичної лімфоми-кінази (ALK) (TKI). З моменту запуску в 2011 році він значно змінив просунуту стадію. Клінічне лікування хворих на ALSC + з НДКРЛ.

Lorbrena - це третє покоління ALK-TKI, яке було затверджене FDA США в листопаді 2018 року для лікування пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, зокрема: (1) отримуючи інгібітор ALK першого покоління Xalkori та принаймні ще одне Інгібітор ALK (2) Інгібітор ALK другого покоління - алектиніб (торгова марка: Alecensa, Novartis) або цертиніб (торгова марка: Zykadia, Roche) - це перша лінія лікування метастатичних захворювань у пацієнтів, у яких захворювання прогресує; (2) Хвороба прогресує після прийому інгібітора ALK другого покоління алектинібу (торгова марка: Alecensa, Novartis) або цертинібу (торгова марка: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) для лікування першої лінії метастатичних захворювань пацієнтів.

На основі швидкості ремісії пухлини та тривалості ремісії Лорбрена отримав прискорене схвалення від FDA щодо вищезазначених показань. Дослідження CROWN - це підтверджувальне дослідження фази III, покликане перетворити прискорене схвалення на повне схвалення. На основі позитивних результатів дослідження CROWN, ці дані будуть розглянуті в рамках пілотного проекту FDA в реальному часі з онкологічного огляду (RTOR), і будуть передані іншим контролюючим органам для підтримки повного схвалення та подання заявки на затвердження для Lorbrena' лікування першої лінії. Показання: Ю. лікує пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше не отримували лікування.

Енді Шмельц, глобальний президент онкології Pfizer, сказав:" Більше десяти років Pfizer є піонером у забезпеченні терапії, що керується біомаркерами, та задоволення різноманітних і постійних потреб пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів. Лорбрена стала одним з найбільш прогресивних пацієнтів із ALK-позитивним запущеним НДКРЛ. Революційний препарат, схвалений FDA у лікуванні першої лінії, означає, що тепер ми можемо поширити свої надії на більшу кількість пацієнтів."

CROWN - це глобальне, рандомізоване, відкрите, паралельне, двома руками, фаза 3 дослідження, в якому взяли участь 296 пацієнтів із ALK-позитивним запущеним НДКРЛ, які раніше не отримували лікування (наївне). У дослідженні цих пацієнтів випадковим чином розподіляли у співвідношенні 1: 1 і отримували монотерапію Lorbrena (n=149) або монотерапію Xalkori (n=147). Основною кінцевою точкою є виживання без прогресування (PFS) на основі сліпого незалежного центрального огляду (BICR). Вторинні кінцеві точки включають PFS, загальну виживаність (OS), коефіцієнт об’єктивної відповіді (ORR), внутрішньочерепний ORR та безпеку на основі оцінки дослідника.

Результати показали, що в заздалегідь визначеному проміжному аналізі дослідження досягло первинної кінцевої точки: згідно з результатами оцінки BICR, порівняно з Xalkori (кризотиніб), лікування Лорбреною мало статистично значуще та клінічно значуще поліпшення ПФС (HR=0,28; 95% ДІ: 0,19-0,41; р ГГ lt; 0,001), що еквівалентно зниженню ризику прогресування захворювання або смерті на 72%.

Що стосується вторинних кінцевих точок, на момент проміжного аналізу дані ОС ще не були зрілими. Що стосується ORR, група Лорбрена становила 76% (95% ДІ: 68-83), а група Халкорі - 58% (95% ДІ: 49-66). Крім того, у порівнянні з Xalkori, Lorbrena продемонструвала посилену внутрішньочерепну активність: 96% (95% ДІ: 91-98) пацієнтів групи Lorbrena не мали прогресування центральної нервової системи (ЦНС) через 12 місяців, порівняно з 60 у групі Xalkori % (95% ДІ: 0,49-0,69). У пацієнтів з метастазами в мозок (n=30) внутрішньочерепний ОРВ у групі Лорбрена становив 82% (95% ДІ: 0,57-0,96; n=14), а в групі Халкорі - 23% (95% ДІ: 0,05-0,54 , n=3) Повна частота внутрішньочерепної відповіді (CRR) становила 71% та 8%, відповідно.

У цьому дослідженні побічні явища (НЕ), які мали місце більше ніж у 20% пацієнтів групи Лорбрена, включали гіперхолестеринемію (70%), гіпертригліцеридемію (64%), набряки (55%) та збільшення маси тіла (38%), периферичні нейропатія (34%), когнітивна функція (21%) та діарея (21%). 72% у групі Lorbrena та 56% у групі Xalkori мали побічні ефекти 3 або 4 ступеня. Найпоширенішими побічними явищами 3 або 4 ступеня у групі Лорбрена були гіпертригліцеридемія (20%), збільшення маси тіла (17%), гіперхолестеринемія (16%) та гіпертонія (10%). Побічні явища, що призвели до остаточного припинення лікування, мали місце у 7% пацієнтів у групі Lorbrena та 9% у групі Xalkori.