Інгібітор Novartis JAK Jakavi успішно лікує стероїдно-рефрактерний хронічний трансплантат проти приймаючої хвороби (GvHD) Фаза 3 Клінічний успіх!

Нещодавно Novartis оголосив детальні результати ключового дослідження Фази III REACH3 (NCT03112603) на 62-й щорічній зустрічі Американського товариства гематології (ASH). Це рандомізоване, відкрите, мультицентральне дослідження, проведене у дітей (≥12 років) і дорослих пацієнтів, які розвивають стероїдно-рефрактерні або стероїдно-залежні хронічні трансплантат-проти-приймаючої хвороби (GvHD) після алегенеї трансплантації стовбурових клітин . Дані показують, що в порівнянні з найкращою доступною терапією (BAT), пероральний інгібітор JAK1/2 Jakavi (ruxolitinib) значно покращив серію показників ефективності у пацієнтів з стероїдними рефрактерними/залежними хронічними ГВХД, включаючи безвідмовне виживання (FFS) ) І симптоми, про які повідомив пацієнт.

Хронічний ГвХД є загрозливим для життя ускладненням трансплантації стовбурових клітин, і близько половини пацієнтів розвиватимуть стероїдну рефрактерну/залежність. Варто зазначити, що Якуві є першим препаратом, який показав ефективність у лікуванні стероїдно-вогнетривких/залежних хронічних ГвХД у масштабних рандомізованих клінічних дослідженнях. За результатами дослідження REACH3, Novartis планує подати нормативну заявку для Jakavi для лікування стероїдно-вогнетривких/залежних пацієнтів GvHD у країнах за межами Сполучених Штатів Америки в Європі у першій половині 2021 року.

Доктор Роберт Зейзер, департамент гематології, онкології та трансплантації стовбурових клітин Університетської лікарні Фрайбурга, Німеччина, сказав: "Руйнівний і потенційно фатальний вплив хронічного ГВХД після трансплантації стовбурових клітин приніс величезні виклики для лікування, особливо для майже половини пацієнтів. Для пацієнтів, які не адекватно відповіли на стероїдну терапію. Виходячи з переконливих результатів дослідження REACH3, тепер ми маємо потенційний новий стандарт догляду за цими пацієнтами".

У дослідженні REACH3, на 24-му тижні лікування, дослідження досягло первинної кінцевої точки: У порівнянні з групою BAT, загальний рівень реакції (ORR) групи Jakavi був значно покращений (49,7% проти 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

У цьому дослідженні не спостерігалося нових сигналів безпеки, а несприятливі події (AES), викликані лікуванням, відповідали відомій безпеці Якуві. Найбільш поширеними побічними реакціями в групі Jakavi і групі BAT були анемія (29,1% проти 12,7%), тромбоцитопенія (21,2% проти 14,6%), гіпертонія (15,8% проти 12,7%) та лихоманки (15,8% проти 9,5%). Хоча 37,6% і 16,5% пацієнтів потребували коригування дози Якаві і БАТ, кількість пацієнтів, які припинили лікування через АЕ, була низькою (16,4% і 7% відповідно). Рівень смертності був аналогічним у різних групах лікування (19% проти 16% BAT). Кількість смертей, спричинених хронічним ГвГД у групі Jakavi, була дещо вищою.

Трансплантат проти хвороби господаря (ГвХД) є поширеним і потенційно небезпечним для життя ускладненням після проведення алогенеївної трансплантації стовбурових клітин. Це реакція донорських клітин, що атакують нормальні клітини реципієнта, оскільки донорські клітини розглядають клітини-реципієнти як чужоотичні клітини. Двома основними видами ГВХД є гострий ГвХД (що виникає протягом 100 днів після трансплантації) та хронічний ГвХД (що виникає протягом 100 днів після трансплантації). Після трансплантації алогенеївних стовбурових клітин приблизно 50% пацієнтів будуть відчувати гострий або хронічний ГвХД, або обидва. Симптоми хронічного ГВХД можуть впливати на шкіру, шлунково-кишковий тракт, печінку, рот, легені та суглоби. Для пацієнтів, які не реагують на початкову стероїдну терапію або вважаються рефрактерні стероїдної терапії, терміново необхідні додаткові варіанти лікування.

Результати дослідження REACH3 доповнюють раніше повідомлені позитивні результати ключової фази III REACH2 дослідження Jakavi в лікуванні гострого ГВХД. Останнє є першим дослідженням III фази для успішного досягнення первинної кінцевої точки в лікуванні гострого ГВХД. Дані показують: і найкраща доступна терапія У порівнянні з (BAT), Jakafi значно покращив серію показників ефективності у пацієнтів з стероїдним рефрактерним гострим ГвХД.

У травні 2019 року FDA США схвалило ruxolitinib (на ринку Incyte в США під торговою назвою Jakafi) за результатами однорукого дослідження ФАЗИ II REACH1 для використання у дітей і дорослих пацієнтів 12 років і старше для лікування стероїдо-рефрактерного гострого трансплантата проти приймаючої хвороби (GvHD). Варто зазначити, що ruxolitinib є першим препаратом, затвердженим FDA для лікування стероїдо-вогнетривких GvHD. У дослідженні REACH1 загальний рівень реакції (ОРР) руколітинібу на 28-й день лікування склав 57%, а повний рівень відповіді (CR) склав 31%.

У квітні поточного року результати дослідження REACH2 були опубліковані в Журналі медицини Нової Англії (NEJM): У порівнянні з групою лікування BAT, загальний рівень реакції (ORR) групи лікування Якуві на 28 день був значно покращений (62% проти 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib є першим інгібітором янускінази 1 і янус кінази 2 (JAK1 / JAK2). Поточні показання препарату включають: фіброз кісток, поліцитемію vera (PV), кортикостероїдно-рефрактерний гострий трансплантат проти хвороби господаря (ГвХД). На ринку США препарат маркований як Jakafi і продається Incyte; за межами США, препарат маркований як Jakavi і продається Novartis.

В даний час Incyte також розробляє крем ruxolitinib, який знаходиться в III фазі клінічного розвитку: (1) для лікування пацієнтів з легким і середнім атопічний дерматит (проект TRuE-AD), (2) для лікування підлітків і дорослих Вітіліго (проект TRuE-V). Incyte має глобальні права на розробку та комерціалізацію крему ruxolitinib. Раніше опубліковані дані дослідження фази II показали, що в порівнянні з групою контролю транспортного засобу (без наркотиків крем), пацієнти в групі лікування кремом ruxolitinib значно покращили показники індексу тяжкості обличчя вітіліго, а системні ураження шкіри вітіліго (репігментація) Має значне поліпшення. У лютому поточного року успішним став проект ІІІ фази крему руколітинібу для лікування атопічного дерматиту.