2DR 2DR першої лінії лікування ВІЛ Фази 2b має клінічний ефект, порівнянний зі складеним препаратом Delstrigo

8 жовтня Merck оголосив про оцінку нового інгібітору зворотної транслокації транслокації нуклеозидів (NRTTI) і pifeltro (доравірину) з двома лікарськими режимами (2DR) при 2020 Міжнародна конференція з ВІЛ-медикаментозної терапії (ВІЛ Глазго 2020) 96-тижневі дані з фази 2b дослідження (NCT03272347) для лікування наївних (тобто, раніше не лікувалися) ВІЛ-1 дорослих інфікованих.

Результати показали, що цей 2DR був схожий на тріадний препарат Delstrigo (доравірин/3TC/TDF) у підтримці частки пацієнтів з вірусологічним пригніченням (РНК ВІЛ-1)<50 copies/ml),="" and="" was="" consistent="" with="" the="" 48-week="" results.="" the="" additional="" 96-week="" data="" showed="" that="" in="" the="" 2dr="" treatment="" group="" and="" the="" delstrigo="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" who="" met="" the="" protocol="" definition="" of="" virological="" failure="" (pdvf)="" was="" very="" low,="" and="" none="" of="" the="" two="" treatment="" groups="" met="" the="" criteria="" for="" drug="" resistance="">

Крім того, Merck також оголосив результати дослідження фази 1/1b MK-8507, щотижневого інгібітора зворотної транскриптази (NNRTI) на стадії розробки. Дані показують, що противірусна ефективність та фармакокінетика МК-8507 підтримують подальшу оцінку препарату як раз на тиждень первозданної терапії в рамках антиретровірусної комбінованої схеми лікування ВІЛ-1 інфекції.

Pifeltro (доравірин, 100 мг) - це новий тип один раз на день NNRTI, який підходить для поєднання з іншими АРВ препаратами для лікування ВІЛ-1 дорослих, інфікованих ВІЛ-1, зокрема: (1) Для пацієнтів без попереднього анамнезу лікування АРВ; (2) Пацієнтам, які отримали стабільну програму АРВ для досягнення вірусологічного придушення (РНК ВІЛ-1<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" doravirine="" resistance,="" replace="" their="" current="" arv="">

Delstrigo є три в одному складений препарат, що складається з фіксованої дози нового NNRTI доравірину (DOR, 100 мг), ламівудин (3TC, 300 мг) і тенофовір disoproxil фумарат (TDF, 300 мг) . Препарат є раз на день таблетою, яка використовується як повний план лікування дорослих, інфікованих ВІЛ-1, зокрема: (1) для пацієнтів без лікування АРВ в анамнезі; (2) для пацієнтів, які отримали стабільний протокол АРВ для досягнення вірусологічного придушення (РНК ВІЛ-1<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" the="" resistance="" of="" each="" component="" of="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" replace="" its="" current="" arv="" program.="" the="" delstrigo="" drug="" label="" contains="" a="" black="" box="" warning="" that="" indicates="" the="" risk="" of="" acute="" exacerbation="" of="" hepatitis="" b="" virus="" (hbv)="" infection="" after="">

Ефективність та дані про безпеку

У цьому міжнародному, багатоцентратичних клінічних випробуваннях новоліковані дорослі з ВІЛ-1 випадковим чином призначили (1:1:1:1:1) 4 раз на день групи перорального лікування: іслатравір 0,25 мг (n=29) , 0,75 мг (n=30), 2,25 мг (n=31) в поєднанні з доравіриним (100 мг) і 3TC (300 мг), Delstrigo (n=31). Після щонайменше 24 тижнів лікування пацієнти 3-х груп лікування іслатравіру, які досягли вірусологічного придушення (РНК ВІЛ-1<50 copies/ml)="" and="" did="" not="" meet="" the="" pdvf="" criteria="" were="" switched="" to="" 2dr="" treatment="" (including="" the="" same="" dose="" of="" islatravir="" and="" doravirine="" [100mg]="" ],="" excluding="">

На 96-му тижні режим іслатравіру+доравірину підтримував вірусологічне придушення (РНК ВІЛ-1<50 copies/ml)="" at="" all="" dose="" levels.="" specifically,="" at="" the="" 96th="" week="" of="" treatment,="" 86.2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" of="" the="" patients="" in="" the="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" and="" 2.25mg="" dose="" groups,="" respectively="" to="" maintain="" virological="" suppression,="" the="" rate="" was="" 80.6%="" (25/31)="" in="" the="" delstrigo="" treatment="" group.="" in="" the="" islatravir="" 2.25mg="" dose="" group,="" the="" numerically="" reduced="" virological="" inhibition="" rate="" was="" mainly="" due="" to="" the="" higher="" withdrawal="" rate="" during="" the="" 48-week="" treatment="" period="" before="" the="">

На 96-му тижні порівняно з групою лікування Delstrigo (22,6%), частка пацієнтів (7,8%) з побічними явищеми, пов'язаними з лікарськими препаратами (АЕ) в кожній групі доз іслатравіру була нижчою (7,8%). З тижня 48 по тиждень 96, ніяких інших серйозних несприятливих подій, пов'язаних з наркотиками не було зафіксовано в будь-якій групі. На основі цих результатів для подальшого клінічного розвитку буде використана доза іслатравіру 0,75 мг.

Результати аналізу PDVF

96-тижневий аналіз показав, що захворюваність на ПДВФ була дуже низькою, а рівень РНК ВІЛ-1 всіх пацієнтів, які припинили лікування через ПДВФ, був<80 copies/ml,="" which="" was="" lower="" than="" the="" clinically="" significant="" level="" of="" 200="" copies/ml.="" no="" patient="" met="" the="" drug="" resistance="" test="" criteria="" (hiv-1="" rna="">400 примірників/мл). PDVF визначається як: вірусний відскок з підтвердженим рівнем РНК ВІЛ-1 ≥50 копій/мл після вірусологічного придушення, або відсутність відповіді на лікування та підтверджена РНК ВІЛ-1 ≥50 копій/мл.

На 96-му тижні в цілому 7 пацієнтів відповідали визначенню PDVF і випробування було припинено. Як зазначалося раніше, на 48-му тижні у 6 пацієнтів підтвердився ПДВФ, а рівень захворюваності на іслатравір кожна комбінація лікування становить 5,6% (5/90; 4 випадки відскочили, 1 випадок не відреагував), а група Delstrigo становить 3,2% (1/ 31; 1 відскок). У групі доз 2,25 мг іслатравіру лише 1 пацієнт припинив лікування через ПДВФ (відскок). Пацієнти в будь-якій групі лікування не відповідали стандартам тесту резистентності до лікарських препаратів, оскільки всі пацієнти, які відповідали визначенню ПДВФ, мали РНК-рівень ВІЛ-1<80 copies/ml.="" during="" the="" 42-day="" follow-up="" period,="" 3="" of="" the="" 7="" patients="" who="" were="" discontinued="" due="" to="" pdvf="" still="" showed="" low-level="" viremia="" after="" switching="" to="" the="" new="">

Результати аналізу безпеки нирок

96-тижневий розвідувальний аналіз не показав проблем з безпекою нирок. Креатинін сироватки вимірювався під час кожного навчального візиту (включаючи день 1, тиждень 48 та тиждень 96). Орієнтовна швидкість клубочної фільтрації (eGFR) розраховується за модифікованою дієтою для формули захворювання нирок (MDRD).

На 48-му та 96-му тижнях медіанних змін у креатиніну сироватки та ЕГФР усіх груп лікування було невеликим. Двоє пацієнтів у групі 0,25 мг іслатравіру мали сироватковий креатинін ≥0,5 мг/дл від базового рівня, який був вирішений під час наступного дослідження: 1 пацієнт був на 16-му тижні (1,7 мг/дл), а інший пацієнт На 60-му тижні (1,7 мг/дл) та 84-му тижні (1,9 мг/дл). Креатинін сироватки пацієнта не збільшився ≥1,0 мг/дл або подвоївся. 12% (11/90) у групі лікування іслатравіром і 16% (5/31) в групі Delstrigo мали зниження eGFR більш ніж на 30% в порівнянні з базовим, і в більшості випадків це було транзитивним.

4% (4/90) пацієнтів з групи лікування Іслатравіру мали еГРФ<60ml in/1.73m2,="" of="" which="" 3="" patients="" were="" transient=""><60ml in/1.73m2="" in="" the="" fourth="" case="" lasted="" from="" baseline="" to="" 96th="" week).="" renal="" biomarkers,="" including="" urine="" albumin,="" albumin/creatinine="" ratio,="" β-2="" microglobulin/creatinine="" ratio,="" or="" retinol="" binding="" protein/creatinine="" ratio,="" have="" no="" clinically="" significant="" changes.="" the="" dose-response="" relationship="" of="" islatravir="" combined="" with="" doravirine="" on="" the="" kidney="" was="" not="" observed,="" and="" no="" patients="" stopped="" treatment="" due="" to="" adverse="" renal="">