Eprenetapopt +азацитидин краще, ніж азацитидин при лікуванні TP53 мутантний м'єлодиспластичний синдром (MDS)!

Aprea Therapeutics - біофармацевтична компанія зі штаб-квартирою в Бостоні, США, зосереджена на розробці та комерціалізації інноваційної терапії раку, яка може повторно активувати білковий білок-супресор пухлини p53. Нещодавно компанія оголосила основні результати клінічного дослідження фази 3, яке оцінює епренетапопт (АТР-246) в поєднанні з азацитидином (АЗА) і монотерапією АЗА при лікуванні МУТАНТНОГО муєлодиспластичного синдрому TP53 (MDS). Ефективність та безпека.

eprenetapopt (APR-246, також відомий як PRIMA-1MET) - це невелика молекула, яка, як було показано, відновлює мутант і інактивований білок p53 до конформації і функції дикого типу p53, активує його та індукує ракові клітини людини Запрограмована загибель клітин.

Результати, оголошені цього разу, показали, що судовий процес не досяг основної кінцевої точки повної швидкості відповіді (CR): при скороченні даних, в порівнянні з групою AZA, CR групи eprenetapopt + AZA була вищою, але вона не досягла статистичного значення. Серед 154 сукупних (ІТТ) населення CR групи eprenetapopt+AZA становить 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), а група AZA – 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) (p=0.13).

На момент відсікання даних, хоча аналіз деяких вторинних кінцевих точок (об'єктивний показник реагування [ORR] і тривалість відповіді [DOR]) здавалися корисними для групи eprenetapopt +AZA, статистично значущої різниці не було. Загальне виживання двох груп (ОС) Медіана схожа. Інші пацієнти, які не досягли CR в дослідженні, все ще отримують лікування, і дані будуть проаналізовані в заздалегідь призначеному часі в майбутньому, зазначеному в плані статистичного аналізу. Комбінація eprenetapopt і AZA була добре переноситься, а профіль несприятливих подій був схожий на попередній клінічний дослідження фази 2. У міру збільшення часу пацієнта буде проводитися подальший аналіз даних випробувань (включаючи вторинні кінцеві точки). Ці дані компанія планує оприлюднити на майбутніх наукових конференціях.

Доктор Ейал Аттар, головний медичний директор Aprea, сказав: "Хоча ми розчаровані тим, що результати верхньої лінії не досягли статистичної значущості, ми все ще вважаємо, що eprenetapopt може забезпечити клінічні переваги для пацієнтів з МУТАНТНИМИ злоякісними засобами TP53. Оскільки дані продовжують дозрівати, ми продовжимо аналізувати дані та відстежувати пацієнтів, які все ще проходять дослідження. Інші наші клінічні випробування продовжують прогресувати, і ми залишаємося відданими реалізації нашого плану клінічного розвитку".

Молекулярна структура АТР-426 (джерело зображення: selleck.cn)

MDS - злоякісна пухлина гемопоетичних стовбурових клітин. Кістковий мозок не може виробляти достатню кількість здорових клітин крові. Близько 30-40% пацієнтів з MDS прогресують до гострого мієлоїдного лейкозу (AML), а мутації білка придушувача пухлини p53, як вважають, безпосередньо призводять до прогресування захворювання та загального поганого прогнозу.

Епренетапопт у поєднанні з азацитидіном показав сильну ефективність у лікуванні мутантів TP53 MDS та AML пацієнтів. Дані дослідження Фази 2, опубліковані на 25-й конференції Європейського товариства гематології (EHA), що відбулася в червні 2020 року, показали, що: у пацієнтів з MDS загальний рівень відповіді (ORR) становить 75%, а рівень повної відповіді (CR) - 57%; У пацієнтів з AML ОРР становить 78%, а CR - 33%. Медіанна загальна виживаність (ОС) становить 12,1 місяця, а медіанна ОС для пацієнтів, які отримали не менше 3 циклів лікування, становить 13,7 місяців.

Ген придушувача пухлини p53 є найпоширенішим геном мутантів у пухлинах людини, що становить близько 50% пухлин людини. Ці мутації, як правило, пов'язані з протикачним лікарським резистентністю і поганою загальною виживанню, і являють собою велику невитрачену медичну потребу в лікуванні раку.

eprenetapopt (АТР-246, також відомий як PRIMA-1MET) - це невелика молекула, яка може відновити активність мутантів p53 і викликати апоптоз. eprenetapopt - це продруг, який може бути перетворений в активну сполуку метилену хінуклідинону (MQ), який є рецептором Michael, який зв'язується з мутантом p53 через цистеїн і відновлює відповідність і функцію дикого типу p53. eprenetapopt, як було показано, щоб активувати мутант і інактивований білок p53, тим самим індукуючи запрограмовану смерть ракових клітин людини.

епінетапопт спостерігався при різних твердих раках і раку крові при доклінічній протипухлинній активності, включаючи мієлодиспластичний синдром (MDS), гострий мієлоїдний лейкоз (AML) і рак яєчників. Крім того, спостерігається епренетапопт, який має сильну синергічну дію з традиційними протипухлинними препаратами (такими як хіміотерапія), а також новими протипухлинними препаратами на основі механізму та імуно-онкологічними інгібіторами контрольно-пропускних пунктів. На додаток до доклінічних випробувань, завершено клінічний проект фази 1/2, який підтверджує, що епренетапопт має хорошу безпеку, біологічну та підтверджену клінічну відповідь при гематологічних злоякісних дослідженнях та твердих пухлинах з мутацією гена TP53. Завершено ключову фазу 3 клінічного дослідження епренетапопту в поєднанні з АЗУ для лікування мутантів першої лінії TP53 MDS, а також тривають інші клінічні випробування для лікування гематологічних злоякісних захворювань та твердих пухлин.

Раніше FDA США надала eprenetapopt проривне позначення наркотиків (BTD), позначення орфанних препаратів (ODD) і швидке позначення треку (FTD) для лікування MDS. Крім того, FDA також надала eprenetapopt швидке позначення треку (FTD) для лікування AML; Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) також надало eprenetapopt позначення орфанних препаратів для лікування раку МДП, AML та яєчників.

На додаток до eprenetapopt, Aprea також має препарат, APR-548, який є новим поколінням невеликого молекули p53 реактиватора, який проявляє високу біодоступність захворювань в TP53 мутантних ракових клітинних ліній і має підвищену ефективність в порівнянні з eprenetapopt Це ефективно і показав пригнічення росту пухлини in vivo після перорального введення до пухлиноносних мишей. Очікується, що клінічне випробування АТР-548 фази 1 розпочнеться в першому кварталі 2021 року.