Zai Lab / Cullinan Oncology досягла ексклюзивного дозволу: інгібітор EGFR наступного покоління CLN-081 був представлений в Китаї!

Zai Lab та Cullinan Oncology нещодавно оголосили, що досягли ексклюзивної ліцензійної співпраці для сприяння розробці, виробництву та комерціалізації CLN-081 у Великому Китаї (включаючи материковий Китай, Гонконг, Макао та Тайвань). Cullinan Oncology - це біофармацевтична компанія, що базується в США, зосереджена на розробці різноманітного набору орієнтованих на пухлини та імуно-онкологічних методів лікування з трансформаційним потенціалом для хворих на рак.

CLN-081 (раніше відомий як TAS6417) - це пероральний інгібітор тирозинкінази (TKI) з невеликими молекулами, який є незворотним інгібітором EGFR наступного покоління, який може вибірково націлювати клітини, що експресують мутанти EGFR. В даний час проводиться дослідження фази 1 / 2a щодо ескалації та розширення дози (NCT04036682), яке в даний час проходить мутацію вставки екзону 20 EGFR (Ex20ins), які лікували платиновмісною хіміотерапією або іншою затвердженою стандартною терапією клітинний рак легенів (НМРЛ), оцінювали різні дози CLN-081 (перорально двічі на день).

В даний час для пацієнтів з НМРЛ з мутаціями EGFR Ex20ins не існує затвердженого варіанту лікування у всьому світі. У цій галузі найшвидшим прогресом є підсилювач Johnson GG; Johnson' біспецифічне антитіло амівантамаб, яке вже подало заявки на маркетинг у США та Європейському Союзі на початку та наприкінці цього місяця. Інші сфери, на які слід зосередитись, включають позиотиніб (Pozitinib, Luye Pharma має китайські права) та TAK-788 (мобоцертініб, Takeda), останній включений до GG; Центром оцінки наркотиків (CDE) Державної адміністрації з лікарських засобів Variety" для лікування місцево запущеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) пацієнтів з EGFR Ex20ins, які раніше отримували принаймні одну системну хіміотерапію.

Хімічна структура CLN-081 (джерело зображення: medchemexpress.com)

Згідно з умовами угоди, Куллінан Перл, дочірня компанія Cullinan Oncology, отримає авансовий платіж у розмірі 20 мільйонів доларів США і має право на планові виплати на основі розвитку, регулювання та продажів до 211 мільйонів доларів США. Крім того, Zai Lab буде виплачувати роялті Куллінану на основі річних чистих продажів CLN-081' у Великому Китаї. Zai Lab отримає ексклюзивні права на розробку, виробництво та комерціалізацію CLN-081 у Великому Китаї.

Доктор Ду Ін, засновник, голова та генеральний директор Zai Lab, сказав: «Цей препарат, призначений для мутації вставки EGFR exon 20 (Ex20ins), який цього разу співпрацює з Куллінаном, може стати найкращим препаратом у своєму класі. Діюча лінія препаратів від раку легенів Ding Medicine створює синергетичний ефект для подальшого посилення нашого розгортання в цій галузі хвороб. Китай є одним з регіонів з найвищим рівнем мутації EGFR раку легенів, і досі існує величезний незадоволений попит на мутантний недрібноклітинний рак легенів Ex20ins. Зайська лабораторія сподівається на тісну співпрацю з Куллінаном, щоб якнайшвидше надати новим надіям для цих пацієнтів якомога."

Оуен Хьюз, генеральний директор онкології Cullinan, сказав:" Zai Lab є найбільш ідеальним партнером у клінічному розвитку та комерціалізації у Великому Китаї. Ми дуже раді співпрацювати з ними для розробки CLN-081. На ринку не існує інгібіторів EGFR. Це може повністю вирішити проблему вставки мутацій в екзон 20. Ми вважаємо, що CLN-081, маючи наявні дані про ефективність та безпеку, може задовольнити величезну незадоволену потребу в лікуванні пацієнтів з такими мутаціями. Ми з нетерпінням чекаємо зустрічі із Zai Lab Cooperation, щоб якнайшвидше розпочати розробку CLN-081 у Китаї."

В даний час розроблені та затверджені TKI, орієнтовані на мутації EGFR, але ці TKI в основному неефективні проти мутацій вставки екзону 20 EGFR (Ex20ins). Середня загальна виживаність (mOS) пацієнтів з розвиненим НДКРЛ із EGFR Ex20ins становить близько 9 місяців. На відміну від цього, у пацієнтів із розвиненим НДКРЛ із чутливими мутаціями (наприклад, Ex19del, L858R) спостерігається показник mOS приблизно 40 місяців. Тому існує нагальна потреба у розробці нових EGFR-TKI, які націлені на мутації Ex20ins, не впливаючи на EGFR дикого типу (WT), щоб максимізувати ефективність та посилити терапевтичне вікно за рахунок зменшення токсичності, спричиненої WT.

CLN-081 - це новий тип перорального інгібітора EGFR з активністю проти мутації Ex20ins. Препарат є потужним інгібітором мутації Ex20ins з більш високою селективністю, ніж WT-EGFR, що вказує на те, що вікно його клінічного лікування може бути ширшим, ніж найбільш затверджені / у стадії розробки EGFR-TKI.

Проміжні результати першого клінічного випробування на фазі 1 / 2а на людині, оголошені на віртуальній конференції ESMO у вересні цього року ((Клацніть для деталей: Попередня безпека та активність CLN-081 в NSCLC з мутаціями вставки EGFR Exon 20 (Ins20)) Включаючи дані 22 пацієнтів у дослідженні ескалації дози фази 1 на момент обмеження даних (1 вересня 2020 р.), Діапазон доз становить 30-150 мг перорально двічі на день. Дані показують, що CLN-081 є прийнятною безпекою. не було жодної обмежувальної дози токсичності (DLT), відсутність побічних явищ, пов’язаних з наркотиками 3 або вище ступеня. Найбільш поширеними побічними явищами, пов’язаними з наркотиками, були висип на шкірі та сухість шкіри. Спостерігався лише один випадок діареї, пов’язаної з наркотиками 1 ступеня.

У цій групі пацієнтів з НДКРЛ, які отримували EGFR Ex20ins (більше 80 % пацієнтів отримували 2 або більше системних варіантів лікування, включаючи імуно-онкологічну та цільову терапію), спостерігались вражаючі результати при багаторазових дозах. Заохочення попередньої протипухлинної активності, включаючи початковий рівень дози 30 мг. З 22 пацієнтів, які отримували лікування, 17 пацієнтів змогли оцінити об’єктивну відповідь на момент відключення даних, а 5 пацієнтів ще не досягли початкового часу сканування. Серед 17 пацієнтів з оцінюваною відповіддю, 6 пережили об'єктивну ремісію (загальний рівень ремісії ORR = 35 %), з них 2 підтвердили часткову ремісію (PR), 3 мали часткові ремісії, які ще не досягли часу підтвердження сканування, 1 Непідтверджене часткове полегшення. Решту 11 пацієнтів можна оцінити на ефективність у всіх пацієнтів зі стабільним захворюванням (показник контролю захворюваності DCR = 65 %), а діапазон цільових уражень становить +3 % до -21 %. Серед цих 11 пацієнтів 9 пацієнтів були в стабільному стані на момент відключення даних.

Особливо варто згадати, що з 4 пацієнтів, які раніше отримували позиотиніб та / або TAK-788 (мобоцертініб), 2 досягли часткової ремісії (PR, 1 підтверджено, 1 не підтверджено). Середній час для цих 2 пацієнтів був 5 місяців (діапазон: 3-8 місяців).

Позіотиніб (Poziotinib) хімічна структура (джерело зображення: selleck.cn)

Позіотиніб - це інгібітор тирозинкінази пан-HER, розроблений Hanmei Pharmaceutical, який може сильно інгібувати EGFR Ex20ins. Luye Pharma має права на китайський ринок.

TAK-788 (мобоцертініб) - це потужне та селективне маломолекулярне TKI наступного покоління, розроблене Takeda, яке націлене на мутації вставки EGFR та HER2 exon 20. Варто зазначити, що ТАК-788 (мобоцертініб) отримав позначення проривного препарату (BTD) Американською агенцією з контролю за харчовими продуктами у квітні цього року і був включений до „Центру оцінки лікарських засобів (CDE) Національної адміністрації медичних препаратів (NMPA)”. ”У жовтні цього року. Терапевтичні препарати" використовуються для лікування місцево запущеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) пацієнтів з EGFR Ex20ins, які раніше отримували принаймні одну системну хіміотерапію.

Хімічна структура мобоцертінібу (джерело зображення: medchemexpress.cn)

В даний час не існує затвердженого плану лікування цього конкретного типу НМРЛ у всьому світі. У клінічному дослідженні фази 1/2 TAK-788 (мобоцертиніб, 160 мг, перорально один раз на день) продемонстрував сильну ефективність у лікуванні місцево-прогресивних або метастатичних хворих на НДКРЛ з пухлинами, що мають мутації EGFR Ex20ins і раніше отримували системну хіміотерапію: середній прогресія- вільне виживання (PFS) становило 7,3 місяців, а загальний коефіцієнт відповіді (ORR) становив 43% (n=12/28). У дослідженні безпеку TAK-788 (мобоцертініб) можна було контролювати (n=72), а найпоширенішими побічними явищами, пов'язаними з лікуванням, були діарея (85%), нудота (43%), висип (36%) та блювота (29%)) І зниження апетиту (25%).

Крім того, на початку цього та наприкінці цього місяця підсилювач Johnson GG; Джонсон подав біспецифічне антитіло амівантамаб (JNJ-61186372, JNJ-6372) до FDA США та ЄМА ЄС для лікування прогресування захворювання та перенесення EGFR після відмови платиновмісної хіміотерапії. Пацієнти з метастатичним НДКРЛ з мутацією Ex20ins. Це означає першу регуляторну заявку, подану Європейським Союзом та США на лікування хворих на НДКРЛ з мутаціями EGFR Ex20ins. У разі схвалення амівантамаб стане першим лікуванням, спеціально орієнтованим на мутант NSCLC EGFR Ex20ins.

Механізм дії амівантамабу

У березні цього року Амівантамаб також отримав позначення проривного препарату (BTD) від FDA США. Дані дослідження фази 1 CHRYSALIS (NCT02609776) показали, що у пацієнтів із прогресуючим НДКРЛ з мутаціями EGFR Ex20ins лікування амівантамабом виявляло тривалу ремісію: (1) Серед усіх оцінюваних пацієнтів загальна частота відповіді (ORR) становила 36%, середня тривалість відповідь (DOR) становить 10 місяців, а коефіцієнт клінічної вигоди (≥ часткова відповідь [PR] + стабільність захворювання≥12 тижнів) становить 67%; (2) Серед оцінюваних пацієнтів, які раніше отримували платиновмісну хіміотерапію, ORR становив 41%, медіана DOR становила 7 місяців, а показник клінічної користі становив 72%.