Інгібітор CD73 AB680 + хіміотерапія + анти-PD-1 терапія має сильну дію

Arcus Biosciences - біофармацевтична компанія, орієнтована на онкологію, присвячена створенню найкращих у своєму класі протиракових методів терапії. Нещодавно компанія оголосила на 2021 Американському товаристві клінічної онкології шлунково-кишкового раку симпозіуму (ASCO GI) попередні дані ескалації дози ARC-8 частини AB680 лікування метастатичного раку підшлункової залози Фаза I / Ib дослідження.

AB680 є першим інгібітором малої молекули CD73, який потрапляє в клініку. Дані показують, що до цих пір в перших чотирьох когортах лікування дози-ескалації частини дослідження ARC-8: об'єктивна швидкість відповіді (ORR) лікування AB680 становить 41%, що показує перевагу в порівнянні з поточним стандартним планом догляду. (Для отримання результатів див. ARC-8: Дослідження фази 1/1b для оцінки безпеки та переносимості AB680 + Хіміотерапія + Zimberelimab (AB122) у пацієнтів з лікувально-наївною метастатичною панкреатичною аденокарциномою)

AB680 (Джерело зображення: tsbiochem.com)

AB680 є супер потужним і селективним інгібітором малої молекули CD73, призначений для забезпечення різних переваг від моноклональних антитіл, таких як сильніше пригнічення активності ферменту CD73 (розчинної і зв'язаної з клітинами) і більш глибокого проникнення пухлини . CD73 є основним ферментом, який виробляє імуносупресивний аденозин в мікроотовін пухлини. Він може перетворювати аденозин монофосфат (AMP) в аденозин, тим самим утворюючи імуносупресію в мікроотовін пухлини. Високий експресія CD73 пов'язана зі значно біднішим прогнозом для багатьох типів пухлин, включаючи рак підшлункової залози.

Ефективно усуваючи аденозин, отриманий з CD73, AB680 може поліпшити ефективність лікування, яке, як очікується, викличе проти ракову імунну відповідь (наприклад, платинові схеми хіміотерапії на основі комбінованої / не комбінованої терапії PD-1). AB680 показав хорошу безпеку і довге напіввибути в дослідженні здорових добровольців. В даний час AB680 проходить фазу I / Ib дослідження для першої лінії лікування метастатичного раку підшлункової залози.

ARC-8 - це клінічне випробування відкритої етикетки, багатоцентрова фаза I / Ib, яка оцінює AB680 в поєднанні з nab-paclitaxel і gemcitabine (NP / Gem) і zimberelimab (AB122, антитіло проти PD-1) для метастатичної підшлункової залози Безпека і клінічна активність першої лінії лікування для пацієнтів з пластичною аденкоциномою (PDAC).

Попередні результати безпеки (безпечне DCO станом на 11 листопада 2020 року): 19 пацієнтів отримали AB680+NP/Gem+zimberelimab, діапазон доз AB680 25-100 мг, що вводяться раз на 2 тижні.

У всіх чотирьох когортах ескалації дози не спостерігалося значної добавки токсичності AB680+NP/Gem+zimberelimab, що перевищує очікувану комбінацію NP/Gem+anti-PD-1. Доза-обмежувальна токсичність (аутоімунний гепатит 2 класу) виникла в когорті 50 мг AB680; подія була повністю вирішена стероїдною терапією, і пацієнт відновив лікування, включаючи імунотерапію, без подальших аутоімунних подій. Найбільш поширеними побічними реакціями лікування (АЕ) були втома (68%), анемія (53%), випадання волосся (42%), діарея (42%) і зменшив кількість нейтрофіл (42%). Ці результати дуже схожі на очікувані результати використання NP / Gem поодинці. З моменту безпечного DCO, ніякої іншої токсичності, що обмежує дозу, не було зареєстровано.

Попередні результати ефективності (Результати ефективності DCO станом на 9 грудня 2020 року): З 19 пацієнтів, зарахованих до частини ескалації дози I фази, 17 пацієнтів можуть бути оцінені на ефективність, і 16 з них все ще отримують лікування на момент оцінки ефективності.

Дані показали, що 88% (n=15/17) пацієнтів зазнали хоча б деякого зменшення ураження. У всіх когортах ескалації дози, ОРР комбінованої терапії AB680 спостерігалася 41% (7 / 17), і один пацієнт досяг повної ремісії (CR). Для пацієнтів, які лікувалися більше 16 тижнів, рівень контролю захворювань (DCR) комбінованої терапії AB680 становить 85% (n=11/13). Користь від лікування, як видається, тривала: серед безцінних пацієнтів у перших когортах ескалації дози 3, 10 з 12 (83%) продовжував отримувати лікування, при середній час лікування 180 днів.

З точки зору раку підшлункової залози, останній препарат, схвалений для першої лінії лікування метастатичного раку підшлункової залози є Абраксан (nab-paclitaxel). Як зазначено на етикетці схвалених FDA США Абраксана і гемцитабіну для першої лінії лікування метастатичного раку підшлункової залози: ORR для етапу реєстрації 3 дослідження було 23%, а DCR 48% (>16 тижнів).

Білл Гроссман, доктор медичних наук, головний лікар Arcus, сказав: "За результатами до цих пір 100 мг дози AB680 було відібрано кожні 2 тижні як доза для розширеної частини фази 1b випробування. З огляду на те, що AB680 був доданий до хіміотерапії та анти-PD-1 терапії до цих пір. Спостережувана токсичність не збільшилася, і ми також оцінюємо дозу 125 мг кожні 2 тижні в когорті. Ми вважаємо, що AB680 має потенціал представляти перший значущий прогрес у лікуванні раку підшлункової залози з моменту затвердження Абраксану в 2013 році».