Останні дані Pfizer PF-06939926: стабільна експресія білка, функція м'язів, що триває вдосконалення

Нещодавно Pfizer опублікував останні клінічні дані клінічного випробування фази Ib на генної терапії м'язової дистрофії Дюшенна (DMD) на віртуальній нараді Американського товариства генної та клітинної терапії (ASGCT). Попередні дані від 9 амбулаторних хлопців з ДМД свідчать, що внутрішньовенна інфузійна терапія PF-06939926 має хорошу безпеку, заохочуючи ефективність та керовані заходи безпеки.

Що стосується декількох кінцевих показників, пов'язаних з ефективністю, виміряних у 12-місячний період часу після вливання, лікування PF-06939926 показало довговічні та статистично значні поліпшення, включаючи стійкі рівні експресії міні-дистрофіну, показник оцінки шкали мобільних функцій Polaris (NSAA). вдосконалено, що є перевіреним методом вимірювання м’язової функції.

ДМД - руйнівна та небезпечна для життя Х-зв’язана хвороба, спричинена мутаціями гена, що кодує дистрофін, який необхідний для підтримки стабільності та функціонування м'язової мембрани. Пацієнти з ДМД&№ 39; дегенерація м’язів поступово погіршується з віком, і їм потрібна допомога в інвалідному візку в підлітковому віці. На жаль, зазвичай ці хворі помирають від хвороб у двадцятих роках. За оцінками, у Сполучених Штатах близько 10, 000 до 12, 000 хворих на ДМС.

Доктор Сен Чен, головний науковий співробітник відділу дослідження рідкісних захворювань Pfizer, сказав:&"На підставі обнадійливих попередніх даних про ефективність та контрольованих подій безпеки, виявлених у дослідженні фази Ib, ми вважаємо, що ми можемо принести потенціал для прориву хлопців із ДМЗ. терапія. ДМД - руйнівна хвороба зі значними незадоволеними медичними потребами. Ми просуваємо проект Фази III якнайшвидше. Після затвердження нормативно-правових актів ми плануємо розпочати лікування хворих на ДМС у дослідженні ІІІ фази у другій половині 2020. Наш проект має потенціал стати першим випробуванням III фази генотерапії DMD, використовуючи виробничий процес комерційного масштабу. Якщо проект буде успішним, очікується, що ця виробнича потужність допоможе нам швидко доставити цей препарат пацієнтам після затвердження нормативно-правових актів."

М'язова дистрофія Дюшенна (ДМД) - серйозне генетичне захворювання, яке характеризується прогресуючою дегенерацією м’язів та слабкістю. Симптоми зазвичай з’являються рано у дітей 3-5 років. Це захворювання в основному вражає хлопчиків. М'язова слабкість може початися вже до 3 років, спочатку вражаючи м’язи стегон, таза, стегон і плечей, а потім зачіпаючи скелетні м’язи рук, ніг і тулуба. У підлітковому віці пацієнти часто втрачають здатність ходити, а також уражаються серцеві та дихальні м’язи, що з часом призводить до передчасної смерті. ДМД - найпоширеніша м’язова дистрофія у світі, при цьому ДМД виникає у 1 у 3500-5000 живонароджених.

Перший хлопчик ДМД, який отримав лікування pf-06939926

Джерело образів: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 - це досліджуваний рекомбінантний адено-асоційований вірус типу 9 (AAV 9) капсид, що має усічену або скорочену версію людський дистрофіновий ген (міні-дистрофін), керований промотором, специфічним для м'язів людини. Оскільки AAV 9 капсид має потенціал націлювання на м’язову тканину, він був обраний як носій.

У 2018 компанія Pfizer запустила багатоцентрове фазове Ib, відкрите, невипадкове, ескалаційне дослідження дози одноразової внутрішньовенної інфузії PF-06939926. Метою цього дослідження є оцінка безпеки та переносимості PF-06939926. Інші цілі включають експресію та розподіл білків м'язової дистрофії та оцінку м’язової сили, якості та функції.

Дані, надані на цій віртуальній зустрічі ASGCT, включали результати дослідження 9 амбулаторних хлопчиків із ДМЗ у віці 6-12 років (середній вік: 8 років). З цих 9 пацієнтів 3 отримували 1 E 14 векторний геном / кг маси тіла (вг / кг) (вважається низькою дозою) у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії. PF-06939926, а інший 6 отримував 3 E 14 вг / кг (вважається високою дозою) Одноразова внутрішньовенна інфузія.

Попередні результати безпеки:

Основною кінцевою точкою дослідження фази Ib було оцінювання безпеки та переносимості амбулаторних хворих на ДМД протягом 12 місяців лікування ПФ-06939926. Виходячи з даних на сьогоднішній день, найпоширенішими побічними подіями, за якими підозрюється, що стосуються PF-06939926 (АЕ, що виникають при> 40% пацієнтів), є блювота, нудота, зниження апетиту та підвищення температури. Немає доказів клінічно значущих білків антидистрофії або порушень функції печінки, визначених щоденним режимом глюкокортикоїдів.

З 9 пацієнтів, 3 повідомлялося про серйозні побічні явища (SAE) у перші 14 дні після дозування, що на 1 SAE перевищувало Pfizer&# {{4 }}; s попереднє оновлення. Що важливо, кожен SAE був повністю вирішений, і всі пацієнти успішно працювали під час останнього клінічного візиту. Перший випадок вираженої гострої дихальної недостатності включав постійну блювоту, що призводить до зневоднення, що вимагає внутрішньовенного введення протиблювотних засобів та добавки рідини. Другий випадок SAE включає гостру травму нирок з нетиповим гемолітичним уремічним синдромом (AHUS) -подібною активацією комплементу, що потребує лікування гемодіалізу та екулізумабу. Останній випадок SAE включає тромбоцитопенію та активацію AHUS-комплементу, що вимагає переливання тромбоцитів та терапії екулізумабом. На основі спостережень за безпекою під час дослідницького процесу Pfizer переглянув протокол клінічних досліджень та включив більше систем моніторингу та управління, що допомогло оперативному втручанню та ремісії у третьому SAE.

Результати вторинних та дослідницьких кінцевих точок

Вторинні кінцеві показники клінічних досліджень включають рідинну хроматографію-мас-спектрометрію (LCMS) для вимірювання концентрації білків дистрофіну та імунофлуоресценцію для вимірювання розподілу в м’язових волокнах.

(1) Концентрація дистрофінового білка

У здорових або&"нормальний GG"; м'язи або м’язи без відомих захворювань, концентрація дистрофіну сильно різниться між зразками та окремими особами, і в даний час не існує галузевого стандарту, який би визначав&"нормальний GG"; рівні. Історично концентрацію білка дистрофіну вимірювали Вестерн Блот. Однак, через обмеження цього методу, Pfizer використовував свою внутрішню експертизу щодо кількісного визначення білкової мас-спектрометрії імуноафінності, щоб розробити власний метод виявлення для вимірювання концентрації білкової м'язової дистрофії з широким динамічним діапазоном і низькою варіабельністю. Цей новий метод аналізу LCMS - метод аналізу на пептидні антитіла, збагачений імуноаффінністю рідинної хроматографії та тандемної мас-спектрометрії (IA-LCMS / MS), який був перевірений Pfizer у доклінічних видах і тканинах людини, і обговоріть з продуктами харчування та ліками США Адміністрація (FDA).

За допомогою LCMS-аналізу встановлено нормальні концентрації білків дистрофіну для порівняння пацієнтів&№ 39; результати вторинної кінцевої точки Ці&"нормальний GG"; Орієнтовні рівні базуються на біопсіях скелетних м’язів зразків 60 дітей' s. У дослідженні на фазі Ib нові результати відкритої біопсії м'язів біцепсів у 3 пацієнтів із низькою дозою когорти показали, що середній відсоток білка нормальної м'язової дистрофії за 2 місяців становив {{{{ 13}}}}. 0%. У когорті з високою дозою середній відсоток білка нормальної м'язової дистрофії у 12 місяців у 3 пацієнтів із 12-місячними даними становив 51. 6%. Існували значні відмінності між двома групами до та після лікування (p< 0.="" 005="" [n="9]" на="" 2="" місяці,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" на="" 12="" місяців).="" зростання="" рівня="" дистрофіну,="" що="" спостерігається="" на="" 2="" місяці,="" зазвичай="" зберігається="" на="" 12="" місяці,="" і="" 5="" 6="" хлопчики="" виявляли="" концентрацію="" білкової="" дистрофії,="" що="" ведеться="" до="" м'язової="" мускулатури="" між="" 2="" місяцем="" та="" 12="" місячні="" моменти="" часу="">

(2) Поширення білків м'язової дистрофії

Нові результати відкритої біопсії м’язів двох рівнів дози біцепсів за допомогою оновленої цифрової платформи та аналізу з використанням нового алгоритму кількісного візуалізації, що показує імунофлуоресценцію білка дистрофіну для експресії м'язових волокон пропорційного вимірювання дистрофіну. Серед 3 пацієнтів групи з низькою дозою середній відсоток позитивних волокон склав {{{{6}}}}. 5% у {{4 }} місяців і 21. {{6}}% на 1 {{6}} місяців. Серед 6 пацієнтів у групі з високою дозою середній відсоток позитивних волокон у {{4}} місяців становив 48. 4%. У групі з високою дозою 3 пацієнтів із 1 {{6}} місячними даними був середній відсоток позитивних волокон за 1 {{{6}} місяців {{3 }} 0. 6%.

(3) Функціональне оцінювання

У цьому дослідженні функціональна оцінка вважається дослідницькою, оскільки кількість пацієнтів, запланованих у відкритому дослідженні, невелика і існує ризик зміщення. Однак попередні результати шкали оцінювання функції руху Polaris (NSAA) були отримані для 6 пацієнтів, за якими спостерігали щонайменше 1 року, з яких 3 пацієнти отримували низьку дозу ПФ- 06939926 та 3 пацієнти отримували високу дозу PF-06939926. Незважаючи на те, що показник НСАА за природничою історією базовий, показник хворих на ДМС старше 6 років зазвичай стабільний або зменшується, а швидкість прогресування пов'язана з віком та функцією базового рівня. Британська база природознавства (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​повідомляє про цю модель. У порівнянні з показниками незалежної зовнішньої контрольної групи, пацієнти в дослідженні Pfizer Phase Ib мали значне функціональне поліпшення показника NSAA від базового рівня через рік; Незалежна група зовнішнього контролю отримала результати останніх попередніх клінічних випробувань, в яких були залучені хлопці з ДМЗ, які спеціально підходили відповідно до віку, ваги та функцій (конкретні дані: середній бал НСАА у зовнішній плацебо-групі зменшився на 4 балів [N= 61], тоді як загальна оцінка пацієнтів Ib стадії покращилася на 3. 5 балів [N= 6], p=0. 003).

Другий дослідницький аналіз за допомогою МРТ показав, що вміст жиру в стегні у хлопчиків, які отримували високодозове лікування 12 місяців після лікування, зменшився. Хлопчики з ДМД зазвичай виявляють поступову втрату скорочувальної здатності або худорлявих м’язів і замінюються жировою і волокнистою тканиною. У цьому дослідженні у хлопців із групи з високою дозою було знижено рівень жиру порівняно із зовнішньою групою плацебо, що дозволяє припустити, що генна терапія може покращити здоров’я та якість м'язових волокон цих хлопчиків. Не спостерігалося зниження вмісту жиру в групі з низькою дозою.

Доктор Сен Чен, головний науковий співробітник відділу дослідження рідкісних захворювань Pfizer, сказав: "Ми вважаємо, що ці дані підтримують думку, що лікування 3 E 14 вг / кг на PF-06939926 може призвести до експресії потенційно терапевтичних рівнів крихітних білків м'язової дистрофії, що може призвести до вимірювання поліпшення м'язової функції та здоров'я хворих на ДМС. Ми також хотіли б подякувати всім пацієнтам, їхнім родинам, дослідникам, слідчим, іншим клініцистам та пропагандистським організаціям за їх допомогу у просуванні м'язової дистрофії Дюшенна, ентузіазмі та досвіді у клінічних дослідженнях та сестринських дослідженнях.