maralixibat ЄС заявка на включення до списку: лікування холестатичного свербежу, пов’язаного з синдромом Алагілла!

Mirum Pharma — біофармацевтична компанія, яка займається розробкою інноваційних методів лікування захворювань печінки. Нещодавно компанія оголосила, що подала заявку на реєстрацію (MAA) для мараліксибату, перорального апікального інгібітора натрію-залежного транспортера жовчних кислот (ASBT), до Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) для лікування холестатичного свербіння Alagille в пацієнтів із синдромом ALGS. Подаючи заявку на показання ALGS, Мірум відкликав ПДК мараліксибату для лікування прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу типу 2 (PFIC2) і планує повторно подати його після отримання результатів дослідження фази 3 MARCH-PFIC, що триває. Дослідження оцінюють ширший спектр підтипів PFIC і більш високі дози мараліксибату.

З точки зору законодавства США, у березні цього року FDA прийняла заявку на новий лікарський засіб (NDA) мараліксибату та надала пріоритетний огляд для лікування холестатичного свербежу у пацієнтів з ALGS віком ≥1 року. FDA визначило NDA"Закон про збори за рецептурні ліки" (PDUFA) цільова дата — 29 вересня 2021 року. Раніше FDA надавало мараліксибату позначення рідкісних педіатричних захворювань (RPDD) та найпопулярніших лікарських засобів (BTD).

ALGS є рідкісним захворюванням печінки, і наразі не існує визнаного лікування, тому існує серйозна й нагальна незадоволена медична потреба. Мараліксібат має потенціал, щоб запропонувати перший в історії варіант медикаментозного лікування цієї руйнівної хвороби, і надасть змістовний план лікування, який в кінцевому підсумку зменшить потребу в трансплантації печінки.

Мараліксибат MAA складається з довгострокового дослідження ICONIC для лікування пацієнтів з ALGS. Дослідження показало, що після лікування мараліксибатом свербіж значно покращився (p< 0,0001)="" та="" покращилися="" інші="" маркери="" холестатичного="" захворювання="" печінки.="" дані="" дослідження="" iconic="" підтверджуються="" новим="" аналізом,="" який="" включав="" когорту="" пацієнтів="" з="" algs="" (n="84)," які="" отримували="" мараліксибат,="" і="" порівнював="" з="" контрольною="" групою="" природного="" анамнезу.="" 6-річний="" рівень="" виживання="" без="" подій="" становив="" статистично="" значуще="" покращення="">< 0,0001),="" і="" подія="" була="" визначена="" як="" хірургічна="" операція="" біліарного="" шунта,="" трансплантація="" печінки,="" декомпенсація="" печінки="" (асцит,="" що="" потребує="" лікування,="" або="" кровотеча="" з="" варикозно="" розширених="" вен)="" або="">

Кріс Пітц, президент і генеральний директор Mirum, сказав: «Дані про виживання за 6 років без подій разом із раніше опублікованими даними дослідження ICONIC є каталізатором для прискорення подання ALGS. Нам терміново необхідно надати пацієнтам мараліксибат якомога швидше, оскільки препарат вийшов на ринок. Це принесе серйозні зміни у варіантах лікування пацієнтів із цим впертим і рідкісним захворюванням печінки. Останній довгостроковий аналіз дозволяє нам зробити цей важливий крок у ALGS. Ми плануємо подати мараліксибат після завершення Фази 3 БЕРЕЗНЯ-PFIC дослідження. Використовується для регуляторних застосувань для всіх підтипів PFIC."

Механізм дії і хімічна структура мараліксібата

Синдром Алагілля (ALGS) є рідкісним генетичним захворюванням. Жовчні протоки аномально вузькі, деформовані та зменшені в кількості, що призводить до накопичення жовчі в печінці, що з часом переростає в захворювання печінки. Підраховано, що захворюваність ALGS становить один випадок на кожні 30 000 людей. У пацієнтів з ALGS мутації можуть уражати багато систем органів, включаючи печінку, серце, нирки та центральну нервову систему.

Накопичення жовчних кислот заважає печінці працювати належним чином, щоб виводити відходи в крові. Згідно з останніми даними, 60-75% пацієнтів з ALGS отримують трансплантацію печінки до того, як вони стануть дорослими. Ознаки та симптоми, спричинені ураженням печінки ALGS, можуть включати жовтяницю (пожовтіння шкіри), ксантому (яка деформує відкладення холестерину під шкірою) та свербіж. Свербіж, який відчувають пацієнти з ALGS, є найважчим з усіх хронічних захворювань печінки і виникає у віці трьох років у більшості хворих дітей.

Мараліксибат – це новий, мінімально всмоктуваний, пероральний препарат, який розробляється. Оцінюються кілька рідкісних холестатичних захворювань печінки. мараліксібат пригнічує апікальний натрій-залежний транспортер жовчних кислот (ASBT), що викликає виведення більшої кількості жовчних кислот з калом, що призводить до зниження системного рівня жовчної кислоти, тим самим потенційно зменшуючи опосередковане жовчною кислотою пошкодження печінки та пов'язані з цим ефекти та ускладнення .

На сьогодні понад 1600 пацієнтів отримували лікування мараліксибатом, у тому числі понад 120 дітей, які отримували мараліксибат від ALGS та прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу (PFIC). У клінічному дослідженні фази 2b ALGS під назвою ICONIC, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, пацієнти, які приймали мараліксибат, значно зменшували жовчну кислоту та свербіж, зменшували ксантоми та прискорювали тривалий ріст. У дослідженні 2 фази PFIC у підгрупі генетично визначених дефектів BSEP (PFIC2, прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз типу 2) пацієнти показали відповідь на лікування мараліксибатом без збільшення виживаності трансплантата.

Раніше FDA надавало мараліксибату проривний лікарський засіб (BTD) для лікування свербежу у пацієнтів з ALGS ≥ 1 року та для лікування PFIC2. Протягом усього дослідження мараліксибат загалом переносився добре, а найбільш поширеними побічними ефектами, пов’язаними з лікуванням, були діарея та біль у животі. мараліксибат був детально вивчений, і його база даних безпеки являє собою найбільшу базу даних інгібіторів ASBT. До тих пір, поки мараліксибат не буде схвалено та може використовуватися за рецептом, пацієнти з ALGS можуть отримувати лікування мараліксибатом через програму розширеного доступу Mirum'.