Інгібітор Рубрака лікування BRCA мутантний рак яєчників стадії 3 клінічні результати

Нещодавно Хлодвіг Онкологія представила дані рандомізованого дослідження фази 3 ARIEL4 цільового протираку препарату Рубрака (rucaparib) у лікуванні раку яєчників на 52-й щорічній зустрічі жіночого раку Американського товариства гінекологічної онкології (SGO) у 2021 році. Дані показують, що у пацієнтів з раніше отриманими схемами хіміотерапії, з шкідливими мутаціями BRCA, передовим і рецидивуючим раком яєчників, в порівнянні зі стандартною хіміотерапією (включаючи хіміотерапію на основі платини), Рубрак значно покращив прогресивне виживання (PFS). Завершення дослідження ARIEL4 є зобов'язанням США та Європейського Союзу після маркетингу.

Доктор Ребекка Крістелейт, координуючий дослідник дослідження ARIEL4 та консультант з онкології Національного фонду охорони здоров'я Геїв та Сент-Томас у Великобританії, сказала: «Дані дослідження ARIEL4 змістовно покращують наше розуміння Рубраки у жінок з мутацією BRCA, що рецидивує рак яєчників Розуміння ролі лікування та клінічної актуальності мутацій розвороту BRCA. Це важливо, тому що жінки з більш просунутими захворюваннями мають менше варіантів лікування, і все важливіше розуміти, як конкретні мутації впливають на результати лікування».

ARIEL4 (NCT02855944) - це багатоцентрне, рандомізоване дослідження фази 3, яке раніше отримало 2 або більше схем хіміотерапії, повністю чутливе до платини або частково платиново-стійке, несе мутації BRCA (включаючи мутації зародків та / або соматичну мутацію) у пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників. Основною кінцевою точкою дослідження є виживання без прогресії (InvPFS), оцінене дослідником, від первинної ефективності населення (якщо воно значне) до наміру лікувати населення (ІТТ) для поступового аналізу зниження. Основна терапевтична популяція включає групу пацієнтів з шкідливими мутаціями BRCA, а пацієнти з мутаціями розвороту BRCA виключаються. Виявлення мутацій BRCA визначається набором аналізів крові, розробленим Guardant Health. Виникнення реверсивних мутацій, які відновлюють функцію білка BRCA, пов'язане з стійкістю раку мутантів BRCA до хіміотерапевтиків на основі платини та інгібіторів PARP, а захворюваність вища у платиново-стійких пацієнтів, ніж у пацієнтів, чутливих до платини (дослідження ARIEL2 13% та 2% відповідно).

У дослідженні було зараховано 349 пацієнтів у Північній та Південній Америці, Європі та Ізраїлі. Основна популяція ефективності (n=325) включала групу пацієнтів з шкідливими мутаціями BRCA, і група пацієнтів з мутаціями розвороту BRCA, визначеними аналізами крові, була виключена.

Результати показали, що: (1) У основній ефективності населення (n=325) дослідження успішно досягло первинної кінцевої точки. У порівнянні з групою хіміотерапії (n=105), група Rubraca (n=220) мала статистику в основній кінцевій точці InvPFS Значне поліпшення значущості (медіана InvPFS: 7,4 місяців проти 5,7 місяців; HR=0,64; р=0,001). (2) У населення ІТТ (n=349) дослідження також досягло основної кінцевої точки. У порівнянні з групою хіміотерапії (n=116), група Рубрака (n=233) мала статистично значуще поліпшення в InvPFS ( Медіана InvPFS: 7,4 місяців проти 5,7 місяців; HR=0,67; р=0,002). (3) На пацієнтів з мутаціями розвороту BRCA присвоїли 7% пацієнтів, зарахованих до цього дослідження. Як і очікувалося, результати InvPFS у цих пацієнтів показали, що користь лікування Рубраки була обмежена.

Безпека Рубраки, що спостерігається в цьому дослідженні, дуже відповідає етикеткам Сполучених Штатів та Європейського Союзу. У дослідженні несприятливі події відповідали відомій безпеці Рубраки і хіміотерапії. Серед пацієнтів, які лікуються Рубракою (n=232), найбільш поширеними (>5%) ≥3 сорту несприятливих подій (TEAE) під час лікування були анемія/зниження гемоглобіну (22%), зменшилася кількість нейтропенії/помірного абсолютного нейтрофілу (10%), втоми/втоми (8%), тромбоцитопенії/тромбоцитопенії (8%)

Патрік Махаффі, президент і генеральний директор Clovis Oncology, сказав: «Дані випробування ARIEL4 збільшили наукове розуміння клінічного застосування Рубраки в лікуванні жінок з мутаційно-позитивним раком яєчників BRCA в порівнянні з хіміотерапією (включаючи хіміотерапію на основі платини). Ми залишаємося відданими розширенню варіантів лікування онкохворих, і ми раді поділитися цими даними з лікарями та їхніми пацієнтами, щоб допомогти поліпшити прогноз жінок з раком яєчників».

Діючою фармацевтичною речовиною Rubraca є rucaparib, який є інгібітором полі-рибози полі-ADP (PARP), який може націлюватися на PARP1, PARP2 та PARP3. Rucaparib може скористатися дефектами шляху відновлення ДНК, щоб переважно вбивати ракові клітини. Такий режим дії дає препарату потенціал для лікування широкого спектру пухлин з дефектами відновлення ДНК. PARP пов'язаний з широким спектром типів пухлин, особливо раку молочної залози та яєчників.

В даний час Рубрака затвердила 3 показання: (1) як одноразова терапія для підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючим епітеліальним яєчником, матковим або первинним очеревним раком з частковою або повною ремісією платиновмісної хіміотерапії; (2) Як одноразова терапія для дорослих пацієнтів з епітелієм яєчників, маткової труби або первинного раку очеревиці, які раніше отримували 2 або більше видів хіміотерапії і несуть шкідливі мутації BRCA (зародкове та / або соматичне) пов'язані епітелію яєчників, маткової труби або первинного лікування раку очеревиці. (3) Як монотерапія, він використовується для лікування стійкості до метастатичної кастрації, яка отримала рецептор андрогенів (AR) спрямовану терапію та таксанову хіміотерапію, і несе шкідливі мутації BRCA (зародок та / або соматичні клітини). Дорослі пацієнти з раком простати (mCRPC).