PI3Kδ Інгібітор Занделісіб в лікуванні злоякісних пухлин B-клітин: Загальна швидкість відповіді 82-100%!

MEI Pharma та її глобальний партнер, Kyowa Kirin, нещодавно оголосили останні дані про селективний фосфатидилінозитол-3-кінази дельта (дельта PI3K) інгібітор занделісіб (ME-401) для лікування злоякісних пухлин B-клітин.

Результати показали, що у пацієнтів з рецидивуваною або вогнетривкою фолікулярною лімфомою (ФЛ), які мали прогресування хвороби (POD24) протягом 24 місяців після отримання лікування хіміотерапією першої лінії, занделізиб (з ритуксимабом і без нього) Загальний рівень реакції (ORR) лікування становить 82%, а в ORR досяг 93% у пацієнтів, які не хворіють на POD24. Крім того, комбінована терапія занделісіб і занубрутинібу (Зебутініб, інгібітор BeiGene BTK) досягла 100% ORR при лікуванні рецидивів або вогнетривких Злоякісних пухлин B-клітин з оптимізованим режимом дозатора. Детальні дані будуть оголошені на щорічних зборах Американського товариства клінічної онкології (ASCO) 2021 року, які відбудуться на початку червня цього року.

Zandelisib (ME-401) - інгібітор дельти усного фосфатидилінозитолу 3-кінази (PI3K). Інгібітори PI3Kδ зазвичай переекспресовані в ракових клітинах і відіграють ключову роль у розповсюдженні та виживанні гематологічних пухлин. Занделісіб показує високу вибірковість для підтипів PI3Kδ і має різні властивості препарату від інших інгібіторів PI3Kδ. Цей препарат має потенціал стати найкращим у своєму класі інгібітором PI3Kδ. Його клінічні характеристики свідчать про те, що в якості одноразової медикаментозної терапії або в поєднанні з іншими препаратами проти раку вона має можливість вирішити ряд злоякісних пухлин В-клітин. В даний час MEI оцінює занделісіб для лікування пацієнтів з різними злоякісними пухлинами В-клітин. У 2020 році FDA США надало статусу швидкого треку Zandelisib (BTD).

Молекулярна структура занделісібу (джерело зображення: invivochem.com)

Останні дані фази 1b дослідження занделісибу при лікуванні r/r FL:

Поточне клінічне дослідження фази 1b є багаторуким, відкритим маркуванням, випробуванням оптимізації дози, і в даний час використовує занделісіб як монотерапію та в поєднанні з іншими методами терапії для лікування злоякісних пухлин клітин r / r B. Дані, про які повідомляється в цьому звіті, для пацієнтів з переривчастим графіком (переривчастий графік, ІС): 60 мг один раз на день протягом 2 циклів (28 днів / цикл), а потім переривчасте введення, тобто кожен цикл (28 днів / цикл) 60 мг один раз на день протягом перших 7 днів. В цілому 37 пацієнтів з r/r FL отримали переривчасту схему доза занделісибу, або як монотерапію, або в поєднанні з rituximab. Серед 37 пацієнтів з р/р ФЛ 22 мали POD24. POD24 є потужним предиктором FL загального виживання.

Загальна швидкість реагування (ORR) дані: Серед 37 пацієнтів з r / r FL, ORR був 87%, а повний рівень відповіді (CR) був 27%. ORR був 82% у пацієнтів POD24 і 93% у пацієнтів, які не є POD24. Cr був 18% у пацієнтів POD24 і 40% у пацієнтів, які не є POD24.

Клінічні дані занделісібу при лікуванні ФЛ

Тривалість ремісії (DOR): Медіана DOR пацієнтів з POD24 та non-POD24 ще не досягнута. Середній час на пацієнтів з COVID-19 становить 15,8 місяців (діапазон: 5,6-33,1), а медіана тривалості ремісії у пацієнтів, які не є пацієнтами з POD24, 17 місяців (діапазон: 1,2-28,6).

Виживання без прогресії (PFS): Медіана PFS пацієнтів з POD24 становить 12,5 місяців, а медіана PFS пацієнтів, які не є пацієнтами з POD24, ще не досягла. Середній час на пацієнтів з COVID-19 становить 19,4 місяця (діапазон: 1,8-36,5), а медіана тривалості ремісії у пацієнтів, які не є пацієнтами з POD24, становить 18,2 місяці (діапазон: 3,0-30,4).

Несприятливі події: Занделісіб взагалі добре переноситься. Не було різниці в несприятливих подіях між групою POD24 і групою, що не є POD24. Рівень припинення через несприятливі події (TEAE) під час лікування становить 8% (n=3).

Доктор Джон Пейджл, дослідник дослідження занделісіб і директор гематологічних злоякісних станів у Шведському онкологічному центрі, сказав: "Пацієнти з рецидиву або вогнетривкою фолікулярною лімфомою (r / r FL) мають прогресування захворювання протягом 24 місяців після хіміотерапії першої лінії (POD24), у порівнянні з r / r FL пацієнтів, які рецидивували після 24 місяців (не POD24), довгостроковий прогноз є поганим і являє собою високу потребу в нових варіантах лікування. Позитивні результати, про які повідомили сьогодні, свідчать про те, що zandelisib має потенціал бути пацієнтами з високим ризиком r / r FL забезпечити новий варіант лікування ".

Останні дані дослідження фази 1b занделісібу в поєднанні з занубрутинібом при лікуванні Злоякісних пухлин В-клітин:

Поточне клінічне дослідження фази 1b є багаторуким, відкритим маркуванням, випробуванням оптимізації дози, і в даний час використовує занделісіб як монотерапію та в поєднанні з іншими методами терапії для лікування злоякісних пухлин клітин r / r B. Дані в цьому звіті - від 20 пацієнтів, які отримували занделісиб і занубрутиніб комбіновану терапію. Було досліджено два режими дозування: група А отримувала занделісіб 60 мг один раз на день протягом 8 тижнів, потім перші 7 днів кожного циклу (28 днів/цикл), дозу занубрутинібу 160 мг усно двічі на день. Група В отримувала 60 мг занделісибу один раз на день, починаючи з першого циклу перших 7 днів кожного циклу (28 днів/цикл), а доза занубрутинібу становить 80 мг усно двічі на день. 7 пацієнтів були зараховані до групи А (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL), і 13 пацієнтів групи В (7 FL, 2 CLL, 1 випадок MZL, 3 випадки DLBCL / HGBCL). Лікування до прогресування хвороби, непереносимості або відкликання інформованої згоди.

Клінічні дані занделісибу при лікуванні злоякісних пухлин В-клітин

Загальна швидкість реакції (ORR): Серед усіх безцінних r/r індолентних Злоякісних пухлин B-клітин та пацієнтів з CLL, ORR становить 100%. Однак 2 випадки DLBCL/HGBCL не показали ремісії. Ремісія тривала, з медіаною часом подальшої роботи 6,6 місяців (0,6-21,3), і більшість пацієнтів з ремісією все ще отримують лікування.

Серед 8 хворих на ФЛ 2 (25%) досягнута повна ремісія або повна ремісія з неповним відновленням кількості клітин крові (CR/CRi=25%), а також 2 з 5 випадків CLL (40%) досягнуто CR/CRi.

У завершеній частині дослідження zandelisib 60 мг один раз на день вводили з першого циклу (28 днів / цикл) в перші 7 днів кожного циклу (28 днів / циклу) в поєднанні зЗанубрутинібдоза 80 мг усно двічі на день. Цей графік досування для всіх клітин В злоякісні пухлини добре переносяться. Комбінація препаратів в оптимізованому режимі дозаторів групи В не викличе додаткової токсичності тільки для кожного препарату.

Дослідник і доцент Гарвардської медичної школи і Онкологічного центру загальної лікарні Массачусетса Джейкоб Соумерай, доктор медичних наук, сказав: «Дані, про які сьогодні повідомлялося про комбіноване використання занделісібу і занубрутінібу, обнадіюють, як з точки зору початкової безпеки, так і ефективності. І підтримати розширення оцінки усних комбінованих препаратів на різні Злоякісні пухлини В-клітин».