Інгібітор шляху їжака Pfizer Daurismo схвалив ЄС!

Нещодавно Pfizer оголосив, що Європейська Комісія (ЕК) затвердила цільовий протипухлинний препарат Даурісмо (glasdegib) у поєднанні з хіміотерапією з низькою дозою цитарабіну (ЛДАК) для лікування недавно діагностованих (нових або вторинних), дорослих пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом ( AML), які не підходять для стандартної хіміотерапії. Схвалення базується на результатах випробування фази II BRIGHT 1003. Дані показують, що порівняно з LDAC, Daurismo + ЛДАК майже вдвічі збільшив загальну виживаність (ОС) (8,3 місяця проти 4,7 місяця) і значно знизив ризик смерті.54%.

Даурісмо - це інгібітор перорального прийому їжакових оральних шляхів одного разу на день, який був затверджений FDA США у листопаді 2018 року. Цей препарат є першим інгібітором сигнального шляху їжака, затвердженим для лікування АМЛ. Він підходить для лікування на першому ряду нещодавно діагностованих дорослих пацієнтів з ЛПНП 2 типу: (1) літні пацієнти з ЛПНЩ ≥75 років; (2) Дорослі пацієнти з АМЛ, які не підходять для інтенсивної індукційної хіміотерапії через наявність інших захворювань.

Слід зазначити, що на етикетці препарату Даурісмо є чорне поле попередження: (1) Даурізмо може спричинити смерть ембріона-плода або серйозні вроджені вади. Препарат показав ембріональну токсичність, токсичність для плода та тератогенність у дослідженнях на тваринах. Секс. (2) Перед початком лікування Даурісмо слід проводити тести на вагітність жінкам з репродуктивним потенціалом. Пацієнтам жінки рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію протягом принаймні 30 днів після прийому препарату Даурісмо та після останньої дози. (3) Жінки мають потенційний ризик піддатися Daurismo через чоловічу сперму. Пацієнти чоловічої статі повинні використовувати презервативи під час сексуальної активності з вагітними жінками або жінками з репродуктивним потенціалом протягом останнього періоду прийому Даурісмо і принаймні через 30 днів після останньої дози, щоб уникнути можливого впливу жінок на наркотики.

Даурісмо пригнічує сигнальний шлях Їжака, зв'язуючи та інгібуючи Згладжений (SMO) білок. Білок SMO - це трансмембранний білок, який бере участь у сигнальному шляху Їжака, який відіграє вирішальну роль в ембріогенезі. Однак, як вважається, у дорослих аномальна активація сигнального шляху Їжака сприяє розвитку та виживанню стовбурових клітин раку та відіграє роль у виникненні та розвитку багатьох видів раку, включаючи солідні пухлини та гематологічні злоякісні захворювання. У мишачій моделі ксенотрансплантації АМЛ людини, Daurismo у поєднанні з цитарабіном з низькою дозою (LDAC) має більш сильний ефект пригнічення збільшення обсягу пухлини, ніж у Daurismo або LDAC, а також зменшує CD45+ / CD33+ в кістковому мозку Відсоток бластів .

В даний час Pfizer продовжує розвивати клінічний розвиток Даурісмо для лікування різних захворювань. Згідно з даними, отриманими клінічними випробуваннями, препарат&№ 39, який триває в клінічному дослідженні, включає: лікування недавно діагностованої гліобластоми, лікування хронічної хвороби трансплантата проти господаря, поєднану з двома стандартними схемами децитабіну для лікування ліків високого ризику ЛПВЩ пацієнти, рецидив або рефрактерний ЛПВЩ.

Daurismo (glasdegib + малеїнова кислота; джерело зображення: ярлик рецепта Daurismo)

Масум Хоссейн, регіональний президент Pfizer International Market Cancer Development, сказав:" Стандарт догляду за хворими на гострий мієлоїдний лейкоз - це інтенсивна хіміотерапія, але для багатьох пацієнтів літнього віку та тих, хто має певні стани здоров'я до встановлення діагнозу, це не варіант. . Завдяки схваленню Європейською Комісією «Даурісмо» ми пишаємося тим, що надалі виконуємо свою багаторічну прихильність хворим на рак крові надавати цей новий варіант лікування певним хворим на гострий мієлоїдний лейкоз з обмеженими європейськими можливостями лікування."

За словами Пау Монтесіноса, доктора медицини, лікуючого лікаря в університетській лікарні Lafite у Валенсії, Іспанія.&& quot; BRIGHT 1003 випробування показало, що Daurismo у поєднанні з цитарабіном з низькою дозою майже вдвічі збільшив загальну виживаність порівняно з цитарабіном із низькою дозою. Гостра мієлогенність, що раніше лікувалася і не витримала інтенсивної хіміотерапії Хворі на лейкемію терміново потребують нових варіантів лікування. Я з нетерпінням чекаю використання цієї нової терапії для продовження виживання відповідних хворих на ЛПВЩ."

BRIGHT 1003 - це основне, рандомізоване, відкрите, багатоцентрове, міжнародне клінічне дослідження II фази. Було зараховано загалом 116 нових або середніх дорослих, які раніше не проходили лікування та не мали права на інтенсивну хіміотерапію. У ході дослідження цих пацієнтів були випадковим чином розподілені до двох груп лікування у співвідношенні 2: 1, одна група отримала Даурісмо + ЛДАК, а інша група отримала ЛДАК. З 78 пацієнтів, які отримували Даурісмо + ЛДАК, більше половини (51%, 40) були вторинними АМЛ або розвиненими АМЛ через попередню хворобу крові / кісткового мозку або попереднє протиракове лікування, ці 40 пацієнтів одинадцять пацієнти отримували терапію гіпометилювання. З історичних даних прогноз цих пацієнтів дуже поганий, а варіанти лікування обмежуються участю у клінічних випробуваннях або паліативної допомоги.

Результати дослідження показали, що у пацієнтів, які не мали права на інтенсивну хіміотерапію, лікування Даурісмо + ЛДАК майже вдвічі збільшило загальну виживаність (ОС) порівняно з ЛДАК (медіана ОС: 8,3 місяця проти 4,3 місяця, ЧСС=0,463 , 95% ДІ: 0,299-0,717). Ця різниця вказує на те, що порівняно з пацієнтами групи ЛДАК ризик смерті у групі Даурісмо + ЛДАК зменшився на 54% (однобічне p-значення=0,0002).

У ході дослідження серед пацієнтів, які отримували Даурісмо, найбільш частими побічними реакціями (частота ≥20%) були анемія (45,2%), кровотечі (45,2%), нейтропенія (35,7%) та нудота (35,7%)), зниження апетиту (33,3%), втома (30,9%), м’язові спазми (30,9%), тромбоцитопенія (30,9%), лихоманка (29,7%), діарея (28,5%), пневмонія (28,5%), нюхові розлади (26,1%), периферичні набряки (26,1%), запори (25,0%), біль у животі (25,0%), висип (25,0%), задишка (25,0%), блювота (21,4%), втрата ваги (20,2%). Серед пацієнтів, які лікували Даурісмо, найпоширенішими побічними реакціями, які призвели до зменшення дози, були: м'язовий спазм (4,7%), втома (3,5%), нейтропенія (3,5%), анемія (2,3%) та тромбоцитопенія (2,3%) , Подовження QT ЕКГ (2,3%). Серед пацієнтів, які лікували Даурісмо, найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до постійного припинення, були пневмонія (5,9%), нейтропенія (3,5%) та нудота (2,3%).