Низькопродуктивний скринінг виявляє кандидатів проти малярії

Цей випуск&"Science Translational Medicine [GG" quot; опублікував роботу, в якій Санофі співпрацював із вченими з кількох університетів, щоб відкрити нових кандидатів на протималярійні ліки. На відміну від основного високопродуктивного скринінгу мільйонів сполук, автор вибрав 350 сполук із клінічних сполук Sanofi, плюс 450 сполук, які мають певну активність проти інших видів гомологічних білків різних білків плазмодію. Відфільтруйте бібліотеку. Скринінг цих 800 сполук за допомогою одноклітинного тесту дає 6 серій із 120 насіннєвих сполук з активністю кращою за 1 мкМ, з коефіцієнтом попадання 15%, що набагато вище, ніж високопродуктивний показник відбору скринінгу ~ 0,5%. Автор детально повідомив про оптимізацію однієї з серій, а проста хімічна модифікація призвела до отримання нМ -активного кандидата на лікарський засіб MMV688533. Ця сполука не тільки має широкий антималярійний спектр і швидкий початок, але також має тривалий ефект. Він може вилікувати інфекцію одноразово перорально на моделі гуманізованої миші, але стійкість до ліків повільніша. Ця сполука вже розпочала клінічні випробування І фази в Австралії.

Аналіз джерел наркотиків

Минулого року нова корона' зробила світ усвідомленим про тяжкість інфекційних захворювань. Звичайно, інфекційні хвороби були основними хворобами, що загрожували здоров’ю людини з давніх часів, а сучасна фармацевтична промисловість виникла з протиінфекційних препаратів. Хоча інфекційні захворювання в розвинених країнах в основному контролюються, велика кількість людей у ​​світі все ще перебуває під загрозою різних інфекційних захворювань. Такі так звані занедбані хвороби (відмінні від рідкісних, тому що вони дуже поширені, але не вивчаються фармацевтичними компаніями), є головними проблемами здоров'я в бідних країнах. За оцінками, у 2019 році у всьому світі було 2,29 мільйона інфекцій малярії та 400 000 смертей. Близько 10 років тому фармацевтична промисловість спільно розпочала програму розробки ліків для тропічних занедбаних хвороб. Багато вчених -пенсіонерів з галузі внесли свої відходи як волонтери. Великі фармацевтичні компанії також надають певну підтримку, наприклад, надають скринінгові сполуки та проводять деякі загальні тести (наприклад, стабільність).

Нове відкриття ліків зазвичай починається з високопродуктивного скринінгу, але якщо в бібліотеці скринінгу немає відповідного молекулярного каркаса, просто збільшення кількості сполук не збільшить ймовірність виявлення свинцю. Стратегія скринінгу цієї роботи є досить розумною, звичайно, також можливо, що Sanofi не буде приймати протималярійні препарати як основну роботу, тому автор був змушений прийняти цю стратегію. Процес життя дуже складний, і незрозуміле диво, що система може працювати. Вище життя-це лише я-краще нижчого життя. Багато білків мають подібні функції. Тому сполуки, активні щодо білків людини, швидше за все будуть активні щодо білків малярії, якщо ці білки не є унікальними лише для людського організму. З 800 сполук з високою швидкістю попадання можна знайти 120 високоактивних сполук. Це нагадує мені відомого злодія Цзян Яна, якого запитали, чому він пограбував банк. Він сказав, що це місце для економії грошей.

Інша половина сполук надходить з високоякісних сполук, які надійшли в клініку. Хоча цільова ціль цих сполук не обов’язково - плазмодій, усі вони є високооптимізованими сполуками. На додаток до надзвичайно високої активності до цільової цілі, багато властивостей лікарського засобу, такі як хімічна стабільність, метаболічна стабільність, розподіл, активність поза ціллю та інші властивості, були систематично оптимізовані. Так званий&"близький до червоного [GG" quot; і&"близько до чорнила &"; мають чорний колір, тому, як тільки сполука потрапляє до вашої цілі скринінгу, оптимізувати препарат у набагато меншу складність, ніж випадкову сполуку. Якість лідерства така ж, як і позиція на полі футбольного матчу, що має вирішальне значення для успіху. Втрата м’яча у тиловій зоні зазвичай не надто нервова, але якщо м’яч втрачений у штрафній, оскільки шанси суперника&на 39 -й рахунок значно збільшитись, це, як правило, технічний фол, що усуває супротивника [GG ] Атака #39; Оптимізація потенційних клієнтів - це принцип. Якщо свинець є випадковою сполукою, будь -яка скромна властивість може видалити 99,9% ваших нових сполук.

Молекулярний механізм MMV688533 ще не ясний, що може бути важливим дефектом. З точки зору молекулярної структури, 2-піридиламід, який вийшов з групи піридинів, є розумним ізостером, але він також може бути складною групою металів, що може спричинити певні проблеми в організмі людини. Хоча алкінільна група з діазонію більш стабільна, ніж діазоній, вона також є метаболічною гарячою точкою. Кетонова група, що утворилася після окислення, також може бути токсичною. На щастя, цей препарат не вимагає тривалого прийому, тому вимоги безпеки невисокі. Малярія - це серйозне захворювання, але, на жаль, це також захворювання, яким нехтують. Ці вчені гідні похвали за те, що вони виявили цього кандидата на ліки з низькою вартістю та високою креативністю, а також варто навчитися у інших фармацевтичних компаній. Хоча компанія MGM випустила багато класичних блокбастерів, за останні 10 років Blumhouse, яка використовує недорогу бізнес-модель, також випустила кілька впливових фільмів." Люди мають необмежену творчість," і вчені також близькі.