Nature Sub-Journal: інгібітори PI3K ось-ось вийнять великий спалах

Фосфатидилінозитол 3-кіназа (PI3K) широко переоцінена при раку та імунних розладах, спонукаючи людей присвятити себе розвитку терапевтичних інгібіторів PI3K. Хоча існують такі проблеми, як погана толерантність до ліків і резистентність до ліків, деякі інгібітори PI3K були схвалені для маркетингу, а десятки підтипів селективних та індивідуальних інгібіторів pan-PI3K знаходяться на стадії клінічної розробки. Очікується, що в майбутньому їх буде більше. Було запущено кілька інгібіторів PI3K. Ми прогнозуємо, що поле інгібіторів PI3K ось-ось призведе до великого вибуху, і очікується, що блокбастери будуть запущені на ринок.

Піджурнатура Nature опублікувала огляд досліджень інгібіторів PI3K, зібрала важливі результати в клінічних дослідженнях для сприяння подальшому застосуванню інгібіторів PI3Kα і PI3Kδ, а також підсумувала уроки та майбутні можливості в цій галузі. На додаток до орієнтації на ракові клітини, нові докази демонструють потенціал інгібіторів PI3K в імунотерапії раку. У цій статті розглядаються важливі результати клінічних досліджень для сприяння подальшому застосуванню інгібіторів PI3Kα та PI3Kδ, а також узагальнюються уроки та майбутні можливості в цій галузі.

Фосфатидилінозитіл 3-кінази (PI3K) - це внутрішньоклітинна фосфатидилінозитолкіназа, яка має активність фосфатидилінозитолкінази, а також активність серину /треоніну (Ser / Thr).

PI3K можна розділити на три категорії, з яких найбільш широко вивченим є I тип PI3K. Цей тип PI3K є гетеродимером, що складається з регуляторного підрозділу p85 і каталітичного субодиці p110 (закодованого геном PIK3CA). Існує чотири види каталітичних субодиниць: α, β, δ і γ. Серед них α, β, δ відповідають нормативним субодиніціям р85α, p85β або p55; та γ відповідають нормативним підрозділам p101 та p84/87. Нормативна субодиконня має домен SH2, який може розпізнавати внутрішньоклітинну кіназу rtk і викликати активацію каталітичної субодиці p110.

У дослідженнях моделі in vitro та ксенографтових пухлин встановлено, що інгібітори PI3K мають антипроліферативну дію на ракові клітини, а не на цитотоксичність; однак не можна виключати, що інгібітори PI3K можуть впливати на пухлинні клітини та пухлинну строму, ангіогенез та імунну систему. Комбінований ефект викликає загибель ракових клітин.

Нові дані показують, що інгібітори PI3K не вимагають постійного введення. Переривчасте введення не тільки краще переноситься, але також може бути більш ефективним як протираковий метод.

Толерантність інгібіторів PI3K все ще залишається проблемою. Побічні ефекти включають гіперглікемію, діарею, токсичність та інфекцію, пов'язану з імунною системою. Підвищення селективності ізомерів PI3K стане запорукою подальшого розвитку таких інгібіторів.

Для інгібіторів PI3Kα ключовим розвитком буде визначення більш допустимих доз препарату на основі комбінованої терапії для підвищення чутливості раку молочної залози.

Біологічна функція PI3Kδ складніша, ніж очікувалося. Інгібування PI3Kδ in vivo при спостереженні феномену імунної активації та імуносупресії, що створює проблеми для довгострокового гальмування PI3Kδ для лікування запалення та аутоімунних захворювань. В даний час не зовсім зрозуміло, чи викликані ці побічні реакції сполуками, що пригнічують інші підтипи PI3K, такі як PI3Kγ.

В даний час інгібітори PI3Kδ в основному використовуються при лікуванні різних видів раку, включаючи злоякісні новоутворення В-клітин і тверді пухлини. Функція PI3Kδ при злоякісних новоутвореннях В-клітин була підтверджена, але через його токсичність інгібітори PI3Kδ позиціонуються як варіант лікування інших нових препаратів та/або збоїв хіміотерапії.

Захоплюючим результатом дослідження у пацієнтів з ХЛЛ є те, що переривання лікування, викликані побічними явищами, не мали негативного впливу на клінічний вплив, і фактично покращили загальну виживаність. Ми припускаємо, що принаймні деякі побічні ефекти є ознаками індукування імунних реакцій господаря, які можуть бути використані як протипухлинні імунні ефекти.