Інгібітор Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic схвалений ЄС

Bristol-Myers Squibb (BMS) нещодавно оголосив, що Європейська Комісія (ЄК) надала повний дозвіл на продаж Inrebic (федратиніб), високоселективного інгібітора JAK2 для первинного мієлофіброзу та поліцитемії вірусу Постмієлофіброз, первинна тромбоцитемія, дорослі пацієнти з мієлофіброзом, лікування спленомегалії, пов’язаної із захворюванням (збільшення селезінки) або симптомів, включаючи пацієнтів, які не отримували інгібітори JAK (пацієнти, що не отримували інгібітори JAK), та пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом (Jakavi / Jakafi, руксотиніб, Novartis / Incyte перорально JAK1 / Інгібітори JAK2) (пацієнти, які отримують інгібітори JAK).

Варто згадати, що Inrebic є першим новим засобом лікування мієлофіброзу в Європі за останні 10 років, і це також буде перше волокно кісткового мозку, яке не пройшло лікування руксолітинібом, не переносить руксолітиніб або спочатку лікується інгібіторами JAK. Пероральна терапія один раз на день, яка значно зменшує об’єм селезінки та тягар симптомів у пацієнтів з морфологією. Протягом останніх десяти років руксолітиніб не застосовувався для лікування пацієнтів із запущеним мієлофіброзом. Це рідкісне захворювання кісткового мозку характеризується слабкістю та спленомегалією.

Inrebic був придбаний компанією Bristol-Myers Squibb' придбання Xinji на 74 млрд. Доларів США. У серпні 2019 року Інребік був схвалений FDA США для використання у первинному або вторинному (середній-2 / високий ризик) первинному або вторинному (пост-поліцитемія або пост-ессенціальна тромбоцитемія) лікування кісткового мозку пацієнти з фіброзом. Inrebic було схвалено в рамках процесу розгляду пріоритетів FDA' йому раніше було призначено препарат-сироту. Крім того, Inrebic також схвалений Канадою.

Мієлофіброз - серйозне захворювання кісткового мозку, яке руйнує нормальну продукцію клітин крові' Це схвалення робить Inrebic першим новим препаратом від мієлофіброзу, затвердженим FDA США за останнє десятиліття, і забезпечить пацієнтів новим варіантом перорального лікування один раз на день. У 2011 році інгібітор JAK1 / JAK2 Novartis / Incyte' Jakafi (руксолітиніб) був схвалений FDA і став першим препаратом для лікування мієлофіброзу, який приймали всередину двічі на день.

Слід зазначити, що інформація про рецепт препарату Inrebic&# 39 супроводжується попередженням про чорний ящик, що вказує на ризик серйозної та смертельної енцефалопатії (пошкодження мозку або дисфункції), включаючи Wernicke' s. У клінічних дослідженнях у 1,3% (n=8/608) пацієнтів, які отримували лікування Інребіком, розвинулась важка енцефалопатія, з яких 0,16% (n=1/608) померли. Енцефалопатія Верніке Г.Г. - це неврологічна невідкладна допомога, спричинена дефіцитом тіаміну (вітаміну В1). Усім пацієнтам слід проводити тестування на вміст тіаміну перед початком лікування Інребіком та періодично під час лікування. Пацієнти з дефіцитом тіаміну не можуть розпочати лікування; тіамін слід доповнювати перед лікуванням. При підозрі на енцефалопатію терапію препаратом Інребік слід негайно припинити та розпочати парентеральний прийом тіаміну. Спостерігайте, поки симптоми не зникнуть або не покращаться, а рівень тіаміну не нормалізується.

Це затвердження базується на результатах дослідження JAKARTA та JAKARTA2. Дослідник цих двох досліджень, доктор Клер Гаррісон, доктор медичних наук, професор гематології Національного фонду охорони здоров'я імені Гая і Св. Томаса в Лондоні, сказала:" Мієлофіброз - це серйозне захворювання кісткового мозку, яке зазвичай знесилює людей. Існує лише одна затверджена схема лікування. Клінічні дані показують, що лікування Inrebic призводить до клінічно значущого зменшення обсягу селезінки та симптомів у пацієнтів, які проходили лікування руксолітинібом та прогресували або ще не отримували лікування інгібіторами JAK. В Європейському Союзі приблизно кожні 10 років на рік у кожного з 10 000 людей діагностується мієлофіброз, і сьогоднішнє схвалення надає важливий новий варіант для пацієнтів, яким все ще терміново потрібні нові методи лікування."

Проект розвитку Інребіча складається з численних досліджень (включаючи клінічне дослідження фази III JAKARTA та клінічне дослідження фази II JAKARTA2). Загалом 608 пацієнтів пройшли принаймні одне лікування (діапазон доз: від 30 мг до 800 мг), з них 459 випадків хворих на мієлофіброз, у тому числі 97 пацієнтів, які раніше отримували лікування Джакафі.

Схвалення ЄС базується на результатах досліджень JAKARTA та JAKARTA2. JAKARTA - це рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження у 289 пацієнтів з первинним або вторинним мієлофіброзом, які раніше не отримували лікування інгібіторами JAK. Він оцінив дві дози (400 мг та 500 мг) Inrebic порівняно з ефективністю та безпекою плацебо. Результати показали, що після закінчення шостого циклу лікування у 37% (n=35/96) пацієнтів у групі дозування Inrebic 400 мг спостерігалося зменшення обсягу селезінки на ≥35% порівняно з вихідним рівнем та на 40% (n=36/89) пацієнти мали загальні симптоми мієлофіброзу. Показники покращились на ≥50% від вихідного рівня, а група плацебо становила 1% (n=1/96) та 9% (n=7/81), а дані були статистично достовірно різними (обидва p<>

JAKARTA2 - це одноразове відкрите дослідження, проведене у 97 пацієнтів з первинним або вторинним мієлофіброзом, які раніше проходили лікування Джакафі для оцінки ефективності та безпеки препарату Інребік (початкова доза 400 мг). Результати показали, що лікування Inrebic показало клінічно значущий рівень відповіді. Серед пацієнтів, які мають намір лікувати (ІТТ, n=97), у 31% пацієнтів спостерігалося зменшення обсягу селезінки ≥35% після шостого циклу лікування. З цих 97 пацієнтів 79 (81%) відповідали вужчим критеріям стійкості або непереносимості Джакафі. У цій когорті частка пацієнтів із зменшенням обсягу селезінки ≥35% наприкінці 6-го циклу становила 30% (95% ДІ: 21, 42), що відповідало рівню відповіді, який спостерігався у популяції ІТТ. Крім того, серед популяції ІТТ (95% ДІ: 18, 37) та пацієнтів, включених до аналізу критерій стенозу (95% ДІ: 17, 39), частка пацієнтів із частотою ремісії симптомів ≥ 50% становила 27%.

Молекулярна структура федратинібу (джерело зображення: Вікіпедія)

Активним фармацевтичним інгредієнтом Inrebic є федратиніб, який є пероральним інгібітором кінази, який активний щодо дикого типу та активованої мутацією кінази 2, пов’язаної з Янусом (JAK2) та FMS-подібної тирозинкінази 3 (FLT3). федратиніб є селективним інгібітором JAK2. Порівняно з членами сім'ї JAK1, JAK3 та TYK2, він має більш високий інгібуючий ефект на JAK2. Аномальна активація JAK2 пов'язана з мієлопроліферативними пухлинами (MPN), включаючи мієлофіброз та поліцитемію.

У клітинних моделях, які експресують мутації для активації JAK2 або FLT3, федратиніб може зменшити фосфорилювання сигнальних перетворювачів та активаторів транскрипції (STAT3 / 5), інгібувати проліферацію клітин та індукувати апоптотичну загибель клітин. На мишачій моделі мієлопроліферативної хвороби, керованої JAK2V617F, федратиніб блокував фосфорилювання STAT3 / 5, покращував виживання та покращував симптоми захворювання, включаючи лейкопенію, гематокрит, спленомегалію та фіброз.