Інгібітор PARP другого покоління AstraZeneca AZD5305 застосовується для клінічного застосування

6 липня офіційний веб-сайт CDE показав, що клінічне застосування інгібітора PARP (високоселективного PARP1) другого покоління AstraZeneca&AZD5305 було прийнято Державною адміністрацією з питань харчових продуктів і медикаментів.

Оскільки у 2014 році олапариб був затверджений для лікування раку яєчників, мутованих BRCAm (BRCAm), було розроблено різноманітні інгібітори PARP, які досягли широкого успіху. Однак побічні дії ліків обмежують їх здатність застосовуватись у комбінації з хіміотерапевтичними препаратами.

Більшість інгібіторів PARP першого покоління були розроблені та оптимізовані до того, як була відкрита концепція захоплення PARP1-ДНК, яка є механізмом, за допомогою якого інгібітори PARP надають синтетичну смертельну дію на клітини BRCAm. Крім того, оскільки інгібітори PARP першого покоління не вибірково оптимізовані у сімействі PARP, це може призвести до небажаних побічних ефектів, включаючи кишкову токсичність, спричинену пригніченням танкірази, або гематологічну токсичність, спричинену інгібуванням PARP2.

Тому дослідники почали шукати найкращі в своєму класі інгібітори PARP другого покоління, тобто серед інших 16 представників сімейства PARP вони мають високу селективність щодо PARP1, а також є високоефективними пастками PARP1-ДНК.

Амінокислотні послідовності PARP1 та PARP2 дуже схожі, і більшість залишків навколо сайту зв'язування нікотинаміду однакові. Однак існують деякі ключові відмінності залишків у спіральному домені як модуляторі зв'язувальної кишені нікотинаміду. Виходячи з цього, AstraZeneca отримала сполуку свинцю AZ4554 та отримала лікарський засіб -кандидат AZD5305 шляхом структурної оптимізації.

На щорічній нараді AACR 2021 року AstraZeneca оголосила доклінічні дані AZD5305. Поодинокий агент AZD5305 продемонстрував високоефективну та стійку протипухлинну активність у вибраних моделях ксенотрансплантата BRCAm та PDX in vivo.